固体分散体制备技术

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1、固体分散体制备技术进展［摘要］　固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度固体分散技术是指制备制剂时将固体药物

2、，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（soliddispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois

3、等【3】首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以

4、稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。１　固体分散体增加药物溶出的机制口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitn

5、ey溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ•Ｓ•Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。［5］2固体分散体常用载体固体分散体载体的选用，与化学固体分散体载体的选择基本相同。一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。根据载体对药物释放速度的影响，载体可分为

6、速释固体分散体载体和缓（控）释固体分散体载体。［6］2.1速释固体分散体载体速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。水溶性载体材料是制备速释固体分散体的常用载体。常用的有如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（poloxamer）、甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。Rawlinson等[7]将布洛芬和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-CL）制备成固体分散体，用来扰乱布洛芬的结晶结构，通过熔融法和溶剂法来打破强大的分子作用力，两种物质简单地物理混合即可将30%晶体破坏，用Ft-IR和FT-Raman光谱

7、进一步显示物理混合物间的主要作用力是氢键，这种相互作用和失去结晶的性质会大大促进布洛芬的溶出。Newa等[8]用poloxamer188制备布洛芬固体分散体并对其进行了体内评价，用SEM法观察到，在药物熔融和固化时其原有的表面形态消失；药物在固体分散体内迅速并完全释放。2.2缓（控）释固体分散体载体缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi