精制结晶罐清洗方案.doc

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1、验证项目名称精制系统（精烘包Ⅰ）清洗消毒验证方案文件编码YZ-STP-QX-11A-001实施部门原料部替代文件号YZ-STP-QX-06A-001版本状态第4版编制部门签名日期原料部年月日审核部门签名日期原料部年月日QA年月日批准部门签名日期质量管理部年月日生产负责人年月日1、目的：精烘包Ⅰ车间目前生产品种有硫酸依替米星、更昔洛韦、帕米膦酸二钠，现增加地氯雷他定品种，为证明精制系统在生产后按规定的清洗消毒程序清洗后，使用该设备生产地氯雷他定时没有来自该产品及清洗过程所带来的污染。2、清洗、消毒操作步骤：2.1

2、每批产品生产结束后24小时进行精制系统的清洗消毒：2.1.1打开纯化水阀，用纯化水冲洗精制罐，当冲洗水量达130L时，停止冲洗，打开搅拌10分钟，打开放料阀，经过过滤器压入结晶罐，打开结晶罐搅拌10分钟，放尽洗涤水。2.1.2精制罐内加入5%乙醇130L，开启精制罐搅拌清洗内壁约10分钟，打开放料阀，经过过滤器压入结晶罐，开启结晶罐搅拌清洗内壁约10分钟放尽洗涤水，洗涤三次，其中第二，第三次放尽洗涤水后分别擦拭取样监测产品残留。2.1.3重复步骤2.1操作洗涤三次。2.1.4对精制罐加入130L纯化水加热至沸，

3、经过过滤器压入结晶罐，进行消毒，结束后监测微生物指标。2.2用洁净抹布将结晶罐外壁擦拭干净。2.3精制系统清洗消毒完毕后，挂上清洗状态标志，检查清洗结果，填写设备清洗、消毒记录。2.4精制系统清洗消毒完毕，24小时后擦拭取样监测微生物指标。3、参照产品与限度:3.1硫酸依替米星、更昔洛韦、帕米膦酸二钠、地氯雷他定生产过程中需要使用该精制系统，此四种产品在水中的溶解性分别为:产品批量水溶解性适用清洁剂允许残留限度硫酸依替米星20-25㎏易溶水3.3μg/cm2更昔洛韦3-10㎏微溶5%氢氧化钠0.5μg/cm2帕

4、米膦酸二钠0.8-2㎏微溶5%氢氧化钠0.1μg/cm2地氯雷他定3-4㎏极微溶5%乙醇0.5μg/cm2计算公式：设下批产品的批量是B㎏，残留物的浓度是10×10-6；总量是10B（mg），SA为设备的总表面积（59878.26cm2），则单位面积残留物的限度为10B/SA；则表面残留物限度L=10B/SA（mg/cm2）=104B/SAμg/cm2设备名称设备的表面积S（cm2）设备的总表面积SA（cm2）ZK-090真空干燥箱697659878.26粉碎机（30B-180、SCYX005-01）1628.

5、26双锥混合机（HJ-50、SCY073-01）8164精制系统40530.5离心机2579.53.2参照产品的确认:从表中可见，以地氯雷他定作为参照产品，精制系统清洗时使用的清洁剂为5%乙醇，允许残留限度为所有生产产品的最小值0.1μg/cm2。3.3设备最难清洁部位和取样点的确定因为精制、结晶罐为密闭系统，在清洗过程中结晶罐是该系统中药液与设备接触的终点，而结晶罐在清洗过程中搅拌轴线速度最小，搅拌轴底部与药液接触时间长，较难清洗，故将其作为取样点。1、产品残留量指标检测：4.1目的：评价精制系统中精制、结晶

6、罐内表面上批产品潜在残留物的浓度。4.2检测方法：4.2.1取样：将已在95%乙醇中润湿过的棉签按在搅拌轴底部用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。取样面积为100cm2，如此反复擦拭3次，将棉签放入同一取样瓶中，用8ml乙醇洗涤3次，合并洗涤液于100ml容量瓶中，用乙醇稀释至刻度，超声波洗涤15分钟。4.3检测方法：高效液相色谱法（HPLC）。4.4检测仪器：高效液相色谱仪。4.5合

7、格标准：≤0.1μg/cm2。1、乙醇残留量检测：因生产过程中产品本身带有大量的乙醇，故对该设备不做乙醇残留量检测，留到最后即粉碎机、混合机做乙醇残留量检测。2、微生物检测：6.1棉签取样及检验方法的验证（见设备消毒微生物限度取样方法与检验方法验证）6.2清洗消毒后的微生物检测：6.2.1目的：评价精制系统中精制、结晶罐内部消毒效果。6.2.2取样方法：精制、结晶罐按上述清洗消毒操作步骤完成消毒后，用生理盐水将棉球浸泡，于115℃高温灭菌30分钟，用无菌镊子夹取该无菌棉球按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭，取样面积

8、为100cm2，将棉球放入取样瓶中振荡5分钟，采用薄膜过滤法检测设备内表面消毒效果。6.2.3合格标准：不得检出。6.3清洗消毒24h后的微生物检测：6.3.1目的：评价精制系统中精制、结晶罐内部消毒结束后24小时内仍能保持预期消毒效果。6.3.2检测方法：评价精制系统中精制、结晶罐内部消毒结束24小时后，用生理盐水将棉球浸泡，于115℃高温灭菌30分钟，用无菌镊子夹取该无菌棉球按在取