miRNA地作用效果机制及功能研究进展.doc

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1、中国科学C辑:生命科学2009年第39卷第1期:109113.scichina.life.scichina.109《中国科学》杂志社SCIENCEINCHINAPRESSMicroRNA作用机制研究的新进展 爽默芳中国科学院生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室200031联系人E-mail:mfliusibs.ac.cn收稿日期:2008-09-04接受日期:2008-11-28国家重点基础研究发展计划批准号:2005CB724603和国家自然科学基金批准号:3077

2、0474资助项目摘要microRNAmiRNA是一种非蛋白质的新型基因表达调控因子对真核生物基因表达起非常重要的调控作用.关于miRNA的功能及作用机制方面的研究是当前生命科学研究的前沿热点 研究人员陆续提出了一些假说模型诸如翻译起始抑制、翻译起始后抑制、mRNA降解、P小体ProcessingBodySGStressGranules颗粒扣押靶mRNA等来阐述miRNA如何抑制其靶基因的表达.此外最近还有文献报道了一些全新的miRNA作用方式如去抑制和miRNA激活作用等.本文将简要介绍一些mi

3、RNA作用机制研究的新进展及相关作用模型.关键词miRNA负调控去抑制正调控P小体SG颗粒准确的基因表达调控对生物体的生长发育和功能至关重要基因表达调控异常是疾病发生的主要原因.在过去的数十年间对基因表达调控的研究主要集中在蛋白质转录因子介导的基因表达调控方面. 研究发现它们通过激活或抑制基因转录控制基因的表达在基因组信息转化为分子效应和生物效应过程中发挥着重要的作用.最近在动、植物及病毒等生物中发现了一系列小分子非编码RNAsmallnoncodingRNA包括miRNAmicroRNAsiR

4、NAsmallinterferingRNApiRNApiwi-interactingRNA和esiRNAendogenoussiRNA等它们分别在转录水平、转录后水平及表观遗传水平等方面控制基因的表达组成了RNA调控网络调控包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程影响生物体的生长发育并与多种人类疾病的发生密切相关1.这些小分子RNA的发现揭示了真核生物一种新的基因表达调控方式.miRNA是小分子非编码RNA家族的重要成员.miRNA与siRNA共用生成途径和作用途径中多种蛋白质因子.但二者也有一

5、些明显的区别如siRNA主要是由外源提供的小分子RNA通过引发靶mRNA的切割负调控靶基因的表达而miRNA是基因组编码的源性小分子RNA通常在翻译水平负调控靶mRNA的表达.miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ或/和Ⅲ转录23.动物miRNA加工成熟一般需要两个RNaseⅢ家族酶——Drosha和Dicer参与.最近发现AgoAr-gonaute蛋白在miRNA加工成熟中也发挥作用4.miRNA调控是通过RNA诱导基因沉默复合物RNA-inducedsilencingcomplexRISC完成的复合

6、物的核心成员是Ago家族蛋白还有一些功能未知、非RISC核酸酶活性必需的蛋白成分如FXRPRNA解旋酶等也存在于复合物中56.通常认为miRNA与Ago1结合组成miRNA效应器复合物miRNA-RISCmiRISC执行靶mRNA翻译抑制而siRNA与Ago2结合组成siRISC执行靶mRNA降解7.最近有人对这种miRNA/siRNA分选模型进行了校正认为miRNA/siRNA都可以被Ago1或Ago2结合89这为miRNA介导切割提供了可行性.过去认为Dicer生产的miRNA:miRNA双

7、链miRNA作为向导链被组装入miRISC互补链miRNA则被迅速降解.但最爽等:MicroRNA作用机制研究的新进展 110近研究发现虽然miRNA种类不如对应的miRNA丰富但它们常常以适当的生理水平存在并同样可以被Ago蛋白结合10.miRNA主要是通过5′端被称为种子序列SeedSequence的7nt序列与位于靶mRNA3′UTR的miRNA调控元件miRNARegulatoryElementMRE相互作用识别靶mRNA11.一些靶mRNA的其他特征如MRE附近富含AU序列、靶mRNA

8、与miRNA的1316位碱基配对、MRE距离终止密码子15nt以外、不位于长3′UTR的中间、邻近共表达miRNA的识别位点等可增加miRNA的作用效率12.miRNA与靶mRNA之间的配对程度决定了miRISC抑制靶mRNA的方式:高度配对的miRNA如大部分植物miRNA将通过类似于siRNA的作用机制导致靶mRNA切割和降解相反在动物部分miRNA与靶mRNA不完全配对则可能是通过翻译抑制发挥作用.在过去的几年间 研究者陆续提出了一些不同的、甚至互相矛盾的假说模型来解释miRNA如何抑制其