变应性肉芽肿性血管炎

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1、变应性肉芽肿性血管炎的发病机制研究进展上一篇/下一篇2007-08-0615:43:37/个人分类：风湿疾病知识-血管炎专题查看(660)/评论(0)/评分(0/0)变应性肉芽肿性血管炎病因和发病机制至今尚不明确，近年来研究认为嗜酸性粒细胞、T细胞和中性粒细胞与变应性肉芽肿性血管炎发病最为相关，现综述如下。1．嗜酸性粒细胞相关的免疫机制变应性肉芽肿性血管炎整个病程与嗜酸性粒细胞密切相关，病理中可发现嗜酸性粒细胞浸润组织和血管壁，外周血嗜酸性粒细胞计数增高并与疾病活动度呈正相关，说明嗜酸性粒细胞在变应性肉芽肿性血管炎发病中起关键作用。近来认为嗜酸性粒细胞增多是由于嗜酸性粒细胞凋亡减

2、少，寿命延长所致。变应性肉芽肿性血管炎患者外周血分离的嗜酸性粒细胞表面可表达CD25、CD69和CD4分子，表明嗜酸性粒细胞处于激活状态。激活的嗜酸性粒细胞释放阳离子蛋白，如嗜酸性粒细胞过氧化物酶、磷脂酶B、嗜酸性粒细胞源性神经毒素、嗜酸性粒细胞主要碱基蛋白和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，可直接破坏血管内皮细胞，造成组织损伤，引起全身性血管炎。变应性肉芽肿性血管炎患者肺泡灌洗液中有大量嗜酸性粒细胞和高水平嗜酸性粒细胞阳离子蛋白表达，受累小肠和皮肤组织免疫组化显示嗜酸性粒细胞源性神经毒素和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白染色阳性。外周血嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平升高是嗜酸性粒细胞激活的标志之一，与

3、外周血嗜酸性粒细胞计数成正相关，并且活动期变应性肉芽肿性血管炎患者嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平高于缓解期。嗜酸性粒细胞还可表达CD54和HLA-DR分子，作为抗原递呈细胞，将抗原信息递呈给致敏T细胞，并释放白三烯C4，增加血管壁通透性。此外，嗜酸性粒细胞还可释放中性粒细胞趋化因子，造成中性粒细胞浸润和脱颗粒，加重组织损伤。白细胞介素(IL)-5是目前已知的嗜酸性粒细胞成熟和分化最强的刺激剂。IL-5不仅能促进嗜酸性粒细胞生成，还能延长成熟的嗜酸性粒细胞在培养基中生存时间，这可能与嗜酸性粒细胞凋亡受抑有关。IL-5在正常人中低表达，在活动期变应性肉芽肿性血管炎患者中高表达，并在变应性

4、肉芽肿性血管炎患者肺泡灌洗液中也能检测到。此外，IL-5还能激活成熟嗜酸性粒细胞并选择性诱导其脱颗粒和抗体依赖性细胞毒作用。Shi报道，IL-5可诱导嗜酸性粒细胞黏附血管内皮细胞和趋化因子受体依赖性嗜酸性粒细胞迁徙。变应性肉芽肿性血管炎患者单个核细胞释放IL-5水平增高，不仅与高嗜酸性粒细胞血症有关，更可能与嗜酸性粒细胞功能激活相关。而且抗IL-5单克隆抗体并不能减轻哮喘的症状，但能显著降低外周血嗜酸性粒细胞计数。2　T细胞相关的机制研究近年来研究发现，变应性肉芽肿性血管炎病程中不仅有TNF-α介导的T细胞激活，更有CD95+T细胞凋亡减少。变应性肉芽肿性血管炎患者外周血可溶性I

5、L-2受体(sIL-2R)和可溶性血栓调节蛋白(sTM)水平明显升高，并且活动期患者比缓解期更高，这表明变应性肉芽肿性血管炎有T细胞激活和内皮细胞损伤。变应性肉芽肿性血管炎患者经治疗后，升高的可溶性IL-2受体和可溶性血栓调节蛋白平明显下降;当可溶性IL-2受体和可溶性血栓调节蛋白水平再次明显升高，提示疾病复发。Hellmich等报道，从变应性肉芽肿性血管炎患者外周血分离单个核细胞和T细胞特异性刺激因子抗CD3和抗CD28共同孵育后，上清中IL-5水平明显高于正常对照；然而，无T细胞特异性刺激因子共同孵育时，变应性肉芽肿性血管炎和正常对照外周血单核细胞均释放极低水平IL-5。这表

6、明变应性肉芽肿性血管炎的单个核细胞需T细胞激活才能释放IL-5。研究表明，变应性肉芽肿性血管炎患者外周血IL-1β和TNF-α水平明显增高。高水平的TNF-α使T细胞（以CD4＋T细胞为主）激活并分泌大量Th2型细胞因子，造成广泛的血管炎病变。Kiene等报道变应性肉芽肿性血管炎患者的T细胞可分泌10倍于正常对照的IFNγ。动物实验证实，TNFα和IFNγ对肉芽肿的形成和维持至关重要。因此，变应性肉芽肿性血管炎患者体内TNFα和IFNγ水平与变应性肉芽肿性血管炎的坏死性血管炎或肉芽肿病变的发生和发展密切相关。Arbach等用TNFα阻滞剂治疗难治性变应性肉芽肿性血管炎，临床症状完

7、全缓解，嗜酸性粒细胞计数下降，仅有1例患者复发。3　中性粒细胞和抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是针对中性粒细胞胞浆中不同酶的抗体，可分为p-ANCA主要针对髓过氧化物酶（MPO）和c-ANCA针对蛋白酶3（PR3）。ANCA不仅是系统性血管炎的一个血清学指标，更被认为与疾病的发病机制相关。“ANCA-细胞因子-序列理论”（ANCA-Cytokine-sequence-theory）是其中广为接受的一个理论。细胞因子诱导单核细胞和中性粒细胞表面表达蛋白酶3/髓