线粒体疾病资料.ppt

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1、医学遗传学线粒体疾病MitochondrialDisease线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病。第一节疾病过程中的线粒体变化中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；氰化物、CO

2、等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡。一、线粒体病的生化分类（1）底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）（2）底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷β-氧化缺陷（3）Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷α-酮戊二酸脱氢酶缺陷第二节线粒体疾病分类（4）电子传导缺陷复合体ⅠⅤ复合体Ⅱ复合体Ⅲ复合体Ⅳ复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷（5）氧化磷酸化偶联缺陷Luft’s病复合体Ⅴ缺陷二、线粒体病的遗传分类注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDN

3、A缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变mtDNA缺陷点突变母系遗传多系统、杂质特异单酶病变广泛性酶病变缺失散发PEO、KSS、Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA联合缺陷多发性mtDNA缺失AD/ARPEO广泛性酶病变mtDNA缺失AR肌病、肝病组织特异多酶病变第三节mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。mtDNA点突变引起的疾病突　　变　　　　相　关　基　因　　　　　　　　　表　　　型nt-3243tR

4、NALeu(UUR)MELASPEONIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444CO

5、X1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHONmtDNA缺失、重复导致的疾病mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。1．Kearns-Sayre综合征(眼肌病)2．Pearson-骨髓/胰腺综合征3．线粒体心肌病4．帕金森病5．Alzheimer病6．非胰岛素依赖型糖尿病一、Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）临床症状主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtD

6、NA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。首先报道本病的LeberT医生遗传学诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）。一个LHON的典型系谱mtDNA11778位点G→A的突变二、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)临床症状MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体)伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。患者的母系亲

7、属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。MERRF患者遗传学母系遗传性80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，该突变使tRNALys的TψCLoop区发生改变，蛋白质合成受阻。三、线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)临床症状MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-redfiber，R