线粒体DNA疾病

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1、实用线粒体DNA疾病和生殖技术发展的意义张文敬2015602591杨永妍2015602337丁艺洁2015602756杨陈祎2015602340引言线粒体DNA疾病线粒体是真核细胞内重要的产能细胞器。线粒体疾病是一种病理状态，在这种状态下，线粒体的产能能力受损，并且不能完成其正常功能。这类疾病是相对比较常见的，但是却很少有这样的诊断，因为大多数患者仅表现出非常轻微的症状（曼瓦林等，2007）。和线粒体疾病相关的症状严重性的不同范围使得其被报道的流行率变异性很大：例如，有一种线粒体的病理学改变（下文所讨论的线粒体基因3243A→G的突变）的流行率是1到300之

2、间（曼瓦林等，2007），也有一种观点认为是1到14000之间（钦纳里等，2000）。线粒体内自身存在DNA（后文称mtDNA），是人体内唯一存在于细胞核外的DNA。线粒体DNA比较特殊的是它有自己的基因序列和核糖体亚型。它编码产生呼吸链中所需要的少数亚单位，而呼吸链是由多个多聚体蛋白依次排列于线粒体膜上形成的一个产能链，此外它还编码产生转运体RNA和核糖体RNA。呼吸链中大部分的必需蛋白质是由细胞核所编码产生的，很多蛋白质同样也需要线粒体DNA来维持和复制。因此无论是线粒体DNA还是细胞核内DNA，其突变就有可能导致线粒体功能的病理性缺失，导致线粒体疾病（

3、泰勒和特恩布尔，2005；格里弗斯等，2012）在这篇综述中，我们将重点讨论由线粒体DNA突变所引起的疾病。线粒体DNA是母系遗传的，原因很明显，在形成受精卵时，精子不携带细胞质成分，来自父亲的线粒体在卵子受精后即泛素化（Sutovsky等，1999,2000）并被靶向破坏（康明斯等，1998；史特拉等，2000；艾拉维等2011；SatoandSato,2011;德卢卡和奥法雷尔，2012），仅在异常的胚胎中或种间交配的情况下尚存在（乔伦思丹等，1991；圣约翰等，2000）。线粒体DNA甚至有可能在受精之前就已经被消除了（卢奥等，2013)。线粒体DNA

4、突变引起的疾病在发病、严重程度和遗传性方面有其独特的特点，很大一方面原因就是在典型的有核细胞中，其线粒体DNA有数以千计的复制体，（Lightowlers等，1997；华莱士，1999）。从遗传学上来讲，多数正常细胞内的线粒体DNA实际上是相同的（这在医学上称为“同型异源性”）。在线粒体DNA疾病中可能存在大量不同的、突变的DNA分子，从而产生了“异质性”（在同一个线粒体中同时存在多种类型的线粒体DNA）。文档实用线粒体DNA是母系遗传的，使得其成为只在母系中遗传为特点的疾病。线粒体DNA单倍体能够调节由细胞核编码的基因突变造成的病理影响（施特奥斯等，201

5、3），这种线粒体DNA的变异性也依据其背景及环境产生利弊不同的影响（治等，2012）。很多线粒体疾病具有异质性，即变异的和原株线粒体DNA共存于受损细胞内。大多数实例中观察到突变量的影响（杰普森等，2006）：线粒体DNA突变体的比例，复制量及其分布影响组织的功能（Petruzzella等，1994）。在最常见的疾病当中，当线粒体DNA突变达70%，线粒体DNA疾病开始出现临床症状（杰普森等，2006）。这种取决于突变量的特性是很重要的，因为从动态学上讲，细胞内线粒体DNA的量及成比例的突变体会随着发展而不断改变，这在当前是很难描述的。线粒体DNA数量的不断

6、变化意味着：随着突变的线粒体DNA在组织中不断积累，线粒体DNA疾病患者常会出现先兆症状（波尔顿等，1995；韦伯等，1997）。例如，患皮尔逊综合症的孩子在婴幼儿初期可能会出现贫血和乳酸血症。这种特征性的变异是由线粒体DNA5000的碱基对中单个的缺失引起的，其中包含蛋白质和转运体RNA编码区。最初，这些孩子组织内的线粒体DNA突变水平很高，随着疾病的进展，血液中突变水平下降，贫血也逐渐好转。然而，如果他们能活到青春期，随着肌肉中线粒体DNA突变比例的升高，他们可能会患上肌病（麦克沙恩等，1991）。而在大多数母系遗传的异质性线粒体DNA疾病中，线粒体DN

7、A数目的变化不是那么极端的：几乎在所有的案例中，血液中的线粒体DNA突变水平都比像肌肉和大脑这样有丝分裂后的组织中低（拉赫曼等，2001）。这个例子阐明了一个潜在的诊断上的问题：突变量随时间不断改变，则很难利用血液中线粒体DNA的水平对患者提出关于预后和传播风险的建议。线粒体疾病常常是具有临床异质性的。而很多患者不符合某些特殊的临床症状，众所周知的线粒体DNA疾病的例子有：MIDD（线粒体遗传性糖尿病伴耳聋）（范登奥维兰等，1992），MELAS（线粒体肌病，脑病，乳酸血症，卒中样症状）（戈托等，1990），MILS（母系遗传的Leigh氏综合征）（霍尔特等

8、，1990），MERRF（肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤