《线粒体疾病》课件

《《线粒体疾病》课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第八章线粒体遗传病（MitochondrialgeneticsandDiseases）GermlineInheritanceSomaticInheritanceExtrachromosomalInheritance染色体外遗传最初由Correns（1909）在紫茉莉中发现，之后在其它高等生物、微生物中都有发现，包括动物细胞中的线粒体、植物中的叶绿体、细菌的质粒等。核外遗传的共同特点：（1）无有丝分裂和减数分裂的周期变化，遗传上不符合孟德尔定律；（2）杂交或正反交后，子代仅表现母方特性细胞质遗传（3）遗传物质是DNA线粒体

2、（mitochondria）1894年发现线粒体。细胞呼吸中氧化还原反应在线粒体中进行，并在此过程中产生大量的能量供生命活动细胞能量代谢中心。1963年Nass首次在鸡卵细胞发现线粒体中存在DNA，Schatz于同年分离到完整的线粒体DNA（mitochondrialDNA,mtDNA）。1988年Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病（遗传性视神经病之间关系的研究后，明确提出线粒体DNA突变可引起人类疾病。人线粒体的结构每个线粒体可含2－10条DNA链，单个细胞内可存在多个线粒体。线粒体的核糖体与原核生物

3、相似，对一些抗生素敏感，线粒体可能是细胞内处于共生状态的微生物独立进化而来LynnMargulis线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA,但是细胞核和线粒体在功能上相互依赖。人线粒体DNA的结构人类mtDNA—一种较小闭环双链DNA,含16,569个核苷酸，编码37个基因,包括不同氧化磷酸化复合物的蛋白亚基（13个），rRNA(2个）、tRNA（22个）基因等。mtDNA的突变可见于各种编码基因。mtDNA的几个特点有助于解释其致病机理：mtDNA半自主复制，没有内含子；mtDNA所用的遗传密码与核基因通用密码存在

4、差异。mtDNA为母系遗传；mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离；mtDNA具有阈值效应；暴露于氧化磷酸化所产生的氧自由基中,突变发生风险较核DNA大10－20倍。PossiblephylogenetictreeofhumanmitochondriabasedonanalysisofpresenceorabsenceofrestrictionenzymesinmitochondrialDNAfrom147persons.TheEveHypothesis基因多态性—基因突变在人群中的一种表现形式多态性（poly

5、morphism）:群体中同一基因座上有两个或两个以上的等位基因同时存在。单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）:人类基因组序列中最常见的变异形式是SNP，这种多态包括单个碱基的替换、单个碱基的插入和缺失（后两者主要在非表达序列）。GAGCTCGAACTTGAG,GAGGAG,GAAGAA,GAA人群中出现三种基因型RFLP分析DNA限制性内切酶MstII的识别序列CCTNAGGACTCCTGAGGAG（可酶切）ACTCCTGTGGAG（不能切）N代表任一核苷酸ACTCCTGAG

6、GAG1350bp1150bp13501150200AAATTT分析mtDNA取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、NewGuinea、Europe）的147人；使用12种不同的限制性内切酶消化；通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱；共获得133种限制性酶谱型；通过mtDNA的演化，分析人类的起源。ThecommonancestorofallhumanmitochondrialDNAwholivedinAfricabetween14,000-28,000yearsago.（1）线粒体遗传病（2）核

7、基因突变引起的线粒体疾病线粒体疾病分类Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）LHON是人类母系遗传病的代表。以急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力为特征，同时伴色觉障碍。发病高峰年龄20－30岁，但任何年龄均可发病。急性发作后视力可进一步衰退，但通常可维持0.02－0.5。无特殊并发症，有些家系出现其它神经异常，如智力障碍。1988年Wallace等确认线粒体呼吸链复合物遗传性异常是LHON的病因。Leber遗传性视神经病（LH

8、ON）的遗传异质性在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。LHON分为两种类型：（1）单一突变导致LHON表型（2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一：MTND1*LHON3460A、MTND4