刘子美线粒体疾病 ppt课件

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1、线粒体疾病（mitochondrialdisease）安徽省立医院刘子美一.概述①线粒体病病变发生在细胞线粒体内，是线粒体基因组（mtDNA）和/或核基因组（nDNA）编码线粒体蛋白的基因变异引起的线粒体结构和功能异常,而引起的疾病。②母系遗传，发病率和死亡率高（流行率达1/8500），是常见遗传代谢疾病。③有ATP生成减少、氧自由基（ROS）增多和乳酸中毒等。④可累及一个或多个部位，症状复杂多样，呈现多系统病症表现的临床综合症。⑤常表现肌无力，运动不耐受、听力丧失、共济失调、症状突发（中风）、学习障碍、白内障

2、、心衰、糖尿病和生长缓慢等。⑥目前尚缺乏统一诊断标准，和有效治疗手段。二.线粒体结构与功能特点1894年首次发现mitochondrion(线粒体)线粒体结构图环状双链：链H、L链16569bp；H链H、L链均有编码功能；D环：非编码区；共有37个基因。细胞线粒体数量不同体细胞线粒体数量不同成熟RBC无线粒体精子细胞：25个肝细胞：1300个卵母细胞：30万个线粒体化学组成水：线粒体含量最多的成分。蛋白质：分布在内膜和基质中，分为（可溶性和非可溶性）蛋白。脂类：占25~30%，主要是磷脂。酶类：含120多种酶，

3、是细胞中含酶最多的细胞器。其他含有：DNA、辅酶、维生素、矿物质。线粒体功能氧化磷酸化系统，产生能量。细胞90%能量来自线粒体氧化磷酸化。能生成氧自由基。调节程序化细胞死亡（凋亡）。线粒体基因组线粒体的DNA：①除核以外唯一含有DNA的细胞器。②有独立的遗传系统,复制、转录、翻译均不依赖细胞核的DNA，但细胞核和线粒体在功能上相互依赖。③81年剑桥大学Anderson小组完成mtDNA测序，命名为剑桥序列。含37个基因。④线粒体的DNA是人类基因组的组成部分，号称第25号染色体。线粒体突变率高易受外界环境影响，

4、突变率比nDNA高10~20倍。mtDNA的基因排列紧凑，任何突变都可能影响基因组的某一重要功能区。mtDNA为裸露分子，没有组蛋白保护。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露呼吸链代谢产生的超氧离子和自由基中，极易受氧化损伤。缺乏有效mtDNA损伤修复能力。mtDNA遗传特点精卵结合时：①精子主要提供核DNA，精细胞发育为精子时，大部分细胞质丢失，中段虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞。②受精卵的胞质大部分来自卵子，即受精卵的线粒体和mtDNA几乎全来自母亲。③母亲将其mtDNA遗传给所有子女，而她的女儿又

5、将其mtDNA遗传给下一代。呈现母系遗传特点。母系遗传的特点细胞内有上千个mtDNA拷贝，突变体和正常mtDNA共存，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：①纯合的突变体mtDNA②纯合的正常mtDNA③突变体和正常的mtDNA的杂合mtDNA的遗传不遵循孟德尔定律，被随机分配到子细胞中所致。只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值不发病，但可通过mtDNA突变体向下代传递。女性患者细胞里mtDNA同样可能存在杂合性，子女中得到较

6、多突变mtDNA的个体发病，得到较少的病情较轻或不发病。mtDNA为母系遗传遗传瓶颈卵母细胞约有10万个线粒体，卵子形成时只有10~100个线粒体。从10万锐减到100个的过程称为遗传瓶颈。通过遗传瓶颈保留下来的线粒体完全是随机的，因此，不同的卵母细胞含有不同比例突变型mtDNA，如果含高比例突变型mtDNA的卵母细胞受精发育的个体就会发病。相反，不发病。阈值效应能引起特定组织器官功能障碍的突变型mtDNA最小量称阈值。线粒体病发病有一阈值，只有异常mtDNA超过阈值时才发病。当突变型mtDNA累积到一定程度，

7、超过阈值，能量产生急剧下降到组织、器官、和细胞功能最低需求量以下，即出现临床症状。三.线粒体疾病线粒体结构或功能异常导致的一组疾病。由mtDNA突变、缺失引起遗传病。目前已确认100种mtDNA致病点突变和200多种缺失、插入、核重排。线粒体疾病线粒体病分：nDNA缺陷mtDNA缺陷nDNA和mtDNA缺陷病因线粒体结构和功能异常，ATP生成减少。能量短缺。病理机制①mtDNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍。②当细胞内充满病变线粒体后，无法合成ATP。③ATP为肌细胞收缩和神经元兴奋

8、提供能量，因此，肌肉和神经组织对线粒体缺陷尤其敏感。④能量短缺、原料分子和氧不断堆积，最终造成神经肌肉损伤。出现临床症状。线粒体疾病涉及的器官线粒体疾病分类依据线粒体病变部位不同分：①线粒体肌病：骨骼肌侵犯为主②线粒体脑病：病变侵犯中枢N经系统为主③线粒体脑肌病：同时侵犯骨骼肌和中枢N经系统。④线粒体心肌病:同时累及骨骼肌和心脏，扩张性和肥厚性心肌病mtDNA可出现多种缺失.临床表现线