沈阳药科大学药剂学课件 生物技术药物制剂.ppt

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1、第十九章生物技术药物制剂大纲要求掌握：生物技术的基本概念，生物技术药物的结构特点与理化性质，蛋白质类药物的一般处方组成，液体剂型中蛋白质类药物的稳定化熟悉:固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺了解：生物技术药物的研究概况，非注射给药系统，新型注射(植入)给药系统一、生物技术的基本概念（掌握）生物技术或称生物工程是应用生物体（包括微生物、动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程，此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程生物技术药物是指采用现代生物

2、技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物近十几年来，生物技术在医药方面取得了惊人的成就，已有不少生物技术药物应用于临床二、生物技术药物的研究概况（了解）目前国内外已批准上市的生物技术药物产品约40余种，见表19-1正在研究的有数百种之多，部分正在研究的生物技术或其他来源的药物列于表19-2中，这些药物均属肽类与蛋白质类药物随着生物技术药物的发展，肽和蛋白质药物制剂的研究与开发，已成为医药工业中一个重要的领域也给药物制剂带来了新的挑战挑战生物技术产品多为多肽

3、和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质—稳定性这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便——顺应性运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其他途径给药，以提高其稳定性和患者使用的顺应性，是一项非常有意义的工作，具有潜在的研究价值和广阔的应用前景三、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点1．蛋白质的组成和一般结构蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链蛋白质分子量很大，一般在5×103~5×106蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成和二硫键的位置等组成蛋白质的氨

4、基酸有20多种肽、多肽、肽键、氨基酸序列蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置；二、三、四级结构为高级结构或空间结构高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响2．蛋白质的高级结构二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有螺旋结构与折叠形式三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合方式系一条多肽链中所有原子的空间排布四级结构是指具有三级结构的蛋白质各亚基聚合而成的大分子蛋白质蛋白质高

5、级结构示意图蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级键的生成与断裂，但不涉及共价键的生成与断裂蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象时才有生物活性形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。除二硫键为共价键外，其余都是非共价键，维持蛋白质构象是弱作用力（二）蛋白质的理化性质1．蛋白质的一般理化性质蛋白质的分子量蛋白质在水中形成亲水胶体，颗粒大小在lnm~100nm之间它不能透过半透膜由于蛋白质分子中

6、存在极性基团如-NH3+、-COO-、-NH2、-OH、-SH等，可形成水化层而稳定（1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大（2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收（3）蛋白质两性本质与电学性质蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的-氨基，谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定pH条件下都能发生

7、解离而带电因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子2．蛋白质的不稳定性（1）由于共价键引起的不稳定性蛋白质的降解途径：共价键改变引起蛋白质不稳定的化学反应有水解、氧化、消旋化和二硫键的断裂与交换(蛋白质的特有反应)，有时几种反应同时进行蛋白质稳定性监测数据表明其降解过程不符合Arrhenius关系，故蛋白质类药物稳定性的加速实验中应慎重选择其最高温度蛋白质的稳定性对于蛋白质类药物的制剂研究、生产、贮存等极为重要1）蛋白质的水解蛋白质可被酸、碱和蛋白酶催化水解，使蛋白质分子断裂，分子量逐渐变小，成为分子量大小

8、不等的肽段和氨基酸完全水解是在5.7mol／L盐酸中，于110℃高温20h可完全变成氨基酸不完全水解是在酶或稀酸等较温和的条件下进行，水解产物有肽段与氨基酸蛋白质在