最新沈阳药科大学《药剂学》课件第十一章 药物制剂的稳定性（3教学讲义ppt课件.ppt

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1、沈阳药科大学《药剂学》课件第十一章药物制剂的稳定性（3）固体剂型的主要特点有：①系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现；②这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些特点，说明了研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。（二）药物晶型与稳定性的关系物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性

2、质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystalhabit)或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型(crystalform)。图11-4.复方乙酰水杨酸片37C加速实验.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁×.乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;由图11-4可以看出含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂

3、酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。（四）固体药物分解中的平衡现象虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程来处理。有人在研究杆菌肽(bacitracin）的热分解实验中，曾发现：在40C贮存18个月残存效价为64%，以后不再继续下降，即达到平衡。对维生素A胶丸和维生素E片剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证。采用45C、55C、70C、85C四个温度进

4、行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。按Van’tHoff方程：lnK=+a(11-16)式中，H——反应热；——常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。二、固体剂型化学降解动力学近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有可能应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解动力学，但这方面的问题比较复杂，这里只介绍几个主要的动力学原理。（一）成核作用理论有些药物如对氨基水杨酸钠在

5、无水条件下的热分解呈S型曲线[10]，曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理论(nucleationtheory)解释，分解过程受结晶表面和内部活性核的形成和生长情况所控制，固体药物分解初期，首先要在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短。结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期。此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这

6、是就进入衰变期，此种S型分解曲线，一般在较高温度下出现。典型的S型曲线见图11-5。图11-5.典型S型分解曲线（二）液层理论液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层液膜很薄，肉眼所见不到。Guillory等用维生素A衍生物来验证这个假设。根据Clausius-Clapeyron方程与Raoult定律，得到下列方程式中，X——液相药物的摩尔分数；Tm——药物熔点；T——加热温度；H——熔化热；R——气体常数。式11-22说明Tm值大，则X值相应较小，即晶体表面的滤膜要“薄些”。若k为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即lnk=Aln

7、X，A为比例常数，故上式可写成：lnX=-（）(11-17)lgk=（）(11-18)故熔点高（Tm大），反应速度小。实际证明维生素A苯腙（熔点181~182C）在80C降解比维生素A醋酸酯（57~58C）要慢得多。同时说明制备高熔点衍生物也是解决药物稳定性的途径之一。（三）局部化学反应原理有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，这类曲线可用局部化学反应(topochemicalreactions)来解释。处理局部化学分解的模型为圆柱体模型(cylindermodel)，圆柱体模型假设化学物质的半径随时

8、间而线性下降。其变化过程也可用一级反应