药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计.ppt

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1、第十一章基于片段的药物分子设计Fragment-BasedDrugDesign内容提要第一节基于片段的分子设计原理第二节活性片段的检测技术磁共振技术质谱技术X-射线单晶衍射技术第三节从片段到先导化合物2基于片段的药物设计Fragment-BasedDrugDesignFBDD是一种将随机筛选和基于结构的药物设计结合的药物发现新方法。首先筛选得到低分子量和低亲和力的片段，然后基于药靶结构信息将片段进行优化或连接，得到与药靶亲和力高且类药性强的新分子。31.发展背景—高通量筛选的缺陷盲目性大，命中率很低。理论计算，含有30个重原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即使以百

2、万计(106)，筛选也只占很少部分。对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物，命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难度大。一、发展历程和基本理论第一节基于片段的分子设计原理4许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整个分子，甚至导致结合位置的改变。5苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。hit-to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标结合的机会和强度。一般“不敢”轻易去除基团或片断，以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。公司之间的化

3、合物的结构类型相似，筛选靶标相同，易有知识产权纠葛。6设计理念药靶的活性位点是由多个口袋组成；寻找能与药靶各个口袋特异性结合的片段；将上述各个片段用合适的连接子连接起来，组成高活性的化合物。将片段连接后会引起结合自由能跳跃式下降，从而导致亲和力大幅度提高。2.应对策略—基于片段的药物设计7基于片段的药物设计分为三个阶段片段筛选。采用灵敏的检测技术筛选片段库，发现能与药靶结合的片段。结合力较弱，一般为mM级。确定片段与药靶结合的结构信息。考察片段与药靶结合区域以及如何相互作用。根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。

4、二、研究方法8片段库的建立片段库三因素库容量(1000~10000)、化学结构多样性、类药性片段类药性三原则(RO3)分子量<300(160~250)、氢键供体或受体数目≤3、脂水分配系数logP≤3避免具有不合理的基团且易于衍生化片段库的筛选生物化学检测、磁共振、质谱、X-射线单晶衍射二、研究方法9结构信息的确定确定片段与药靶结合的结构信息对于指导片段转化为先导化合物起至关重要的作用。磁共振、质谱、X-射线单晶衍射基于片段构建新分子基于片段药物设计的最终目标就是要发现先导化合物甚至是候选药物。利用药靶活性位点与片段相互作用的结构信息，在片段基础上进一步设计新的分子。二、研究方

5、法10化学结构多样、命中率高高通量筛选106/1060VS片段筛选104/107化学结构多样二、基于片段分子设计的优点11发现新药可行性高将高通量筛选得到的先导物优化为候选药物，既要使活性有较大幅度提高，又要保持分子量基本不变，难度较大。而从片段优化至候选药物，分子量和活性同步增长，更加符合新药发现的一般规律，可行性更强。二、基于片段分子设计的优点hittolead片段hit高通量筛选hit药物分子量160~250250~600300~500活性mM~μMμMnM12二、基于片段分子设计的优点0100200300400500600700mM药物HTS苗头物候选药物片断相对分子质

6、量uMnM生物活性13基本原理配体与生物大分子结合后，许多NMR参数(化学位移δ)会发生改变，通过检测并分析这些数据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。分类检测配体的筛选LDBS检测受体的筛选TDBS一、磁共振技术第二节活性片段的检测技术14检测配体的筛选LDBS1.1原理弛豫时间长短与分子大小成反比，小分子化合物的弛豫时间长，大分子靶蛋白的弛豫时间短。当药物与靶蛋白结合后就变成大分子，弛豫时间变短。只要适度延迟回复能量检测时间，就可以做到只检测到游离小分子药物，而检测不到大分子靶蛋白及其与小分子化合物的复合物。15检测配体的筛选LDBS1.2操作步骤普通条

7、件测定小分子化合物的NMR谱；向小分子中加入靶蛋白；向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测不到，再测一次。谱图不变——未结合；谱图改变——结合，计算结合率。16检测配体的筛选LDBS1.3优点不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天然产物的研究和组合化学研究特别方便。速度快，可直接确定与靶蛋白结合的片段。灵敏度高，弱结合也能检测到。对靶蛋白要求低，无需确定结构，无需进行放射性核素标记，避开对靶蛋白分子量的限制。17检测配体的筛选LDBS1.3缺点不能获得靶蛋白结合位点的信息以及片段