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1、药物性肝损害诊治进展北京大学第一医院 徐京杭于岩岩斯崇文 药物性肝损害(DILI)是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎(以下简称为药肝)。本期,北京大学第一医院斯崇文教授和于岩岩教授将向读者呈现“药肝”的诊治进展、国外相关研究,并通过1例染发剂诱发的严重肝损害病例提醒医生,药物性肝损害——就在我们身边。 按照受累部位,可将药肝分为三型:①肝细胞损伤型,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/碱
2、性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。 根据发病机制可将药肝分为两大类:中毒性肝损害和特异质性肝损害。前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,具有可预测性,代表药物为对乙酰氨基酚;后者为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统,导致肝损害,这与药物剂量无关,具有不可预测性。但是今年拉默特(Lammert)等发表在《肝脏病学》(Hepatology)上的
3、一篇文章提示,口服药物剂量可能与特异质性肝损害有关,需要进一步证实。 流行情况和常见原因 欧洲以抗菌药物为主,亚洲以中草药为主 药物性肝损害(简称“药肝”)的发病率根据各个国家和地区情况不尽相同。美国鲍尔(Bower)等调查了亚特兰大地区药物导致急性肝衰竭情况,对乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭发病率为5.5例/100万人,即在全美国每年约有1600例。美国印第安纳州某医院黄疸患者(总胆红素超过3mg/dl)中,药肝占4%(29/732例)。 阿赫塔尔(Akhtar)等回顾了洛杉
4、矶艾滋病患者黄疸的原因,其中药物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆转录病毒药物、抗结核药、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶组成)、对乙酰氨基酚。英国侯赛尼(Hussaini)等报告,黄疸患者中药肝占8.1%(28/347例),其中75%由抗菌药物导致,最常见的是阿莫西林-克拉维酸和氟氯西林,估计年发病率为1.27例/10万人,与西班牙和法国的报告类似。在亚洲国家中,药肝最常见原因是中草药,其次是抗微生物药,包括抗菌药物、抗真菌药物、抗逆转录病毒药等。新加坡学者对31例药肝患者进行的前瞻性研究发现,55%病
5、例与中药有关。 对乙酰氨基酚仍然是美国药肝的主要原因,大约占一半。饮酒与对乙酰氨基酚肝毒性关系密切,一方面酒精使肝脏的易感性增加,酗酒者应用常规剂量对乙酰氨基酚即可导致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成为对乙酰氨基酚的使用者和滥用者。 在与肝毒性有关的抗菌药物方面,2007年美国食品与药品管理局(FDA)发布了有关泰利霉素肝毒性的警告。抗结核治疗中肝毒性发生率为2%~28%,危险因素包括老年人、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙酰化状态及女性。还有作者研究了儿童的异烟肼相关肝衰竭,所有儿科肝移植患者
6、中有0.2%是异烟肼相关肝衰竭,所有因为药肝行肝移植患者中,14%由异烟肼导致。 其他较常引起药肝的药物包括:降血糖药物、抗肿瘤药物、抗精神病药物(报告最多的是帕罗西汀,最严重的是奈法唑酮)、抗甲亢药物、解热镇痛药物等。属于非处方药的营养添加剂也可能有肝毒性,曾有报告绿茶提取物可导致急性肝损害。近几年关于Herbalife(美国的一种减肥保健品)肝毒性的报告为数不少。还有其他中草药:卡瓦叶和根提取物、某柴胡和茯苓复方制剂、真芦荟、TeucriumpoliumL(一种石蚕属植物)等。 降脂药有肝毒性吗?
7、 有基础肝病并非他汀类药物禁忌 过去一直认为降脂药物有潜在肝毒性,因此对于存在肝病基础的脂代谢异常患者是否应用降脂药,是临床医生关心的问题。尤其在脂代谢异常、脂肪肝患者不断增多的趋势下,这个问题越来越频繁地困扰临床医生。 刘易斯(Lewis)于2007年发表在《肝脏病学》上的一篇文献可能会减少医生的用药顾虑。这是全球第一项关于他汀类药物在代偿性慢性肝病患者中安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。受试者中约2/3为非酒精性脂肪性肝病,24%为慢性丙肝。结果显示,80mg/d普伐他汀肝脏安全性良好
8、,服药者ALT水平与对照组无显著差异,甚至在数值上略低;同时显示普伐他汀降脂效果确切,这提示其可能在改善肝功能方面有潜在疗效(虽然此研究的目的并不是验证降脂对肝脏脂肪变和丙肝的益处)。作者认为,有基础肝病并非他汀类药物的禁忌。 另有作者对146例男性丙肝抗体阳性患者接受他汀治疗的资料进行了分析,结果与上述研究类似,服药者
