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1、MicroRNA在肺癌中作用机制及其治疗探究进展【摘要】肺癌是恶性肿瘤中最常见的一种，其已成为全球最常见的肿瘤之一。miRNA通过靶基因3'端非翻译序列结合。在转录后水平促进靶基因降解或抑制其翻译。miRNA参与一系列生物学过程。大量研究表明，miRNA在细胞增殖,凋亡和肿瘤形成等方面广泛而精确地调控靶基因，从而影响其表达。miRNA的异常表达，被认为与肺癌的发生和发展密切相关。现试就miRNA的分子生物学特征、在肺癌中的作用机制和治疗研究的新进展做一综述。【关键词】微小RNA；分子生物学特征；
2、调控作用机制；治疗Lee等[1]1993年发现在秀丽隐杆线虫(C,elegans)存在一种非编码的基因。核糖核酸(RNA)lin-4参与调控线虫时序发育oReinhart等[2]于2000年在线虫中发现另一个类似结构的具有转录后调节功能的小分子RNA(Let-7)o随后，相继在生物界包括动、植物，病毒等142个物种中发现15172个小分子RNA,统称为微小RNA(microRNA.miRNA),发现并鉴定在人类基因组中可能存在1000个miRNA[3]o研究表明,miRNA参与了细胞分裂，增殖、
3、分化、发育等生物学过程，而且发挥着癌基因和抑癌基因的功能，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用［4］。肺癌已成为人类病死率最高的肿瘤类疾病之一，据统计全球每年大约有130万人死于该病［5］o在肺癌患者中，80%以上是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),其发病率呈逐年上升趋势。调查表明，NSCLC在干预后5年存活率仅为15%［6］。因此，肺癌的早诊、早治已成为当前基础和临床研究的热点。本文综述miRNA及其与肺癌治疗的新进展，新认识。1MiRNA的分子生物学
4、特征miRNA分子生物学特征包括［7］：(1)—组内源性非编码单链小分子RNA,广泛存在于生物包括动植物，病毒等真核细胞中，具有高度保守性；(2)长度为18〜22nt；(3)miRNA在3'端有1〜2个碱基的长度变化，为单链结构，5’端有一磷酸基团，3’端为務基，该结构特点是使其与功能mRNA的降解后段和大多数寡核昔酸保持区别；(4)同一基因簇的miRNA具有较强的同源性，不同基因簇的miRNA同源性较弱,其表达具有时序表达特异性和组织表达特异性；(5)据预测,miRNA调控人类约超过1/3的m
5、RNA,单个miRNA能影响数百种蛋白质的表达。2肺癌中的miRNA的调控作用机制miRNA通过靶基因3’端非翻译区序列结合，在转录后水平调控靶基因。肺癌中miRNA的调控作用机制大致可分为3类［8］,即转录后调控，表观遗传学(apigenetics)调控和miRNA的单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)o2.1转录后调控在细胞质内，成熟的miRNA与AgoII等形成诱导沉默复合体(RNA-inducedsilencingcomplex,RISC)o
6、RISC内miRNA通过与靶基因mRNA的3xUTR结合来调控基因的表达，其方式主要有两种，即抑制翻译或降解mRNAo此外，miRNA还可能影响mRNA的稳定性。2.2表观遗传学调控表观遗传学是指在基因的核昔酸序列不发生突变的情况下，基因的修饰与DNA甲基化，组蛋白的乙酰化等导致基因活性发生改变，且可遗传数代。miRNA通过甲基化靶基因，即通过表观遗传学的改变来影响肿瘤的发生。miRNA的表达，尤其是靠近CPG岛的基因受甲基化影响较大。研究表明，miRNA-370作用与白介素-6(IL-6),受
7、DNA甲基化酶I及HASI4442的影响，而miR-34b和miR-34c由于甲基化不足影响p53相关基因的功能［9］。miR-29家族作为抑癌基因，作用于DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B,诱导抑癌基因EHZT,wwox正常甲基化，从而抑制NSCLC的发展［10］o2.3miRNA的SNPmiRNA多态性与肺癌形成密切相关。Sun等［11］分析了多种miRNA的多态性，表明即使在成熟miRNA之外的序列的碱基改变亦能影响miRNA的生成和功能。在pre-miR-146a中。G/C改变导
8、致成熟的miR-146a表达下降。从而对其靶基因的作用显著下降。Hi等［12］研究发现，pre-has-mir-196中的rs11614913SNP(OT)改变了has-mir-196加工的过程，影响了miRNA的成熟和表达，从而影响了NSCLC患者的预后和存活。3miRNA与肺癌的治疗目前，miRNA作为肿瘤治疗药物，还处在临床前阶段。研究表明［13］,Let-7家族为miRNA的一种，许多肿瘤往往丢失Let-7的表达调控，故Let-7被视为抑癌基因，恢复Let-7家族的表达在癌症治疗中具有重
