肿瘤靶向治疗.doc

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1、2015ASCO：肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展医谷09-1111:132015年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。肿瘤耐药的分类肿瘤可以通过多种方式耐药，也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可以将肿瘤耐药划分为两大类，原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应，获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好，后期响应性降低。另一种分类方式，根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。通路冗余：在靶向治疗时，信号通路仍可以保持激活状态。规避通路：

2、在信号通路被靶向治疗阻断后，细胞可以开启另一条替代性信号通路。通路再激活：在信号通路被抑制性治疗阻断后，细胞可以通过下游受体突变，将信号通路再次激活。活检是检验真理的唯一标准在探讨肿瘤耐药前，需要强调一点：活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。只有对耐药时的肿瘤样本进行连续的组织学分析，我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制。通过活检分析，可以确定进展性病变组织的耐药机制，从而为患者设计针对性解决方案。乳腺癌抗HER2治疗的耐药人上皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。接近15%-20%的乳腺癌样本高表达HER2，该受体可以激活下游信号通路，改变

3、转录和翻译水平，从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此，HER2是乳腺癌治疗的一个常见靶点。第一个获批的抗HER2药物是单克隆抗体—曲妥珠单抗（Trastuzumab），该抗体可以与HER2的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制，曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，还可以与化疗结合使用。NSABPB31和NCCTGN9831临床试验的对接分析结果显示，相比接受标准化疗的患者，接受曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显着延长。另外，其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床效益。然而，一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此，研究人员开始着手研究抗HER2治疗

4、的耐药机制。曲妥珠单抗是HER2/HER2同源二聚体化的有效抑制剂，但不是异源二聚体化的有效抑制剂。1.HER2信号通路冗余造成耐药受体封闭不彻底可能是抗HER2耐药的一种机制。大量临床前试验结果显示，HER2通路的多点抑制可以改善抗HER2治疗的效果。CLEOPATRA试验将HER2双抑制（同源/异源二聚体）推到了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的最前线。在该研究中，乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛（Pertuzumab）、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗（Pertuzumab）治疗。研究结果显示，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显着改善患者的生存期，总生存期延

5、长16个月。该研究有力地证明了，将HER2双抑制与化疗结合时转移性癌症治疗的首选方案。NEOSPHERE试验同样验证了抗HER2双抑制治疗的临床效益。在该研究中，将HER2阳性乳腺癌患者随机分为四组，标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双抑制治疗组）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。结果显示，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组（标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的两倍。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%，表明着两种靶向药物在部分患者体内通过阻断HER2通路产生了抗肿瘤效果。NeoALTTO试验将乳腺癌癌症患者随机分为3组：

6、紫杉醇（Paclitaxel）+拉帕替尼（Lapatinib），紫杉醇+曲妥珠单抗，紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠单抗。该试验中发现了同样的结果，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单治疗组的两倍。TBCRC006试验将雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者纳入研究，进行为期12周的拉帕替尼+曲妥珠单抗+雌激素剥夺治疗。结果显示，患者的完全缓解率仅为27%，与NEOSPHERE试验中靶向单治疗组的结果相似，表明有效的通路阻断完全可以抑制肿瘤的生长。当然，并不是所有临床试验结果都支持上述结论：双抑制治疗优于单抑制治疗。例如，ALTTO试验将8000例HER2阳性乳腺癌患者随机分为三组：化疗+曲妥珠单

7、抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼。有趣的是，三个不同治疗组患者的完全缓解率并没有显着差异。然而，ExteNET试验的研究结果却又支持上述结论，该研究将曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者随机分为2组：来那替尼（Neratinib）和安慰剂。ALTTO试验和ExteNET试验结果相反，可能是因为患者人群或药物种类差异，或者说来那替尼的药效显着优于拉帕替尼。上述临床靶向治疗试验表明，通路冗余是肿瘤耐药的一种机制，有效的通路抑制仍可以提升药效或降低耐药性。2.ER信号通路是