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1、肿瘤的靶向治疗ByLiuyajun20071207概述summarize近年来,随着分子生物学技术的提高和从细胞受体以及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,人们称之为“靶向治疗”。ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗表皮生长因子受体信号传导的阻断剂单克隆抗体新生血管抑制剂基因治疗靶向治疗的主要领域ByLiuyajun20071207表皮生长因子受体信号传导的阻断剂表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,
2、EGF)是一种小肽,由53个氨基酸残基组成,是类EGF大家族的一个成员。EGF同应答细胞表面的特异受体(EGFR)结合,一旦结合,便促进受体二聚化并使细胞质位点磷酸化。被激活的受体可与具有不同信号序列的蛋白结合,进行信号转导,能够广泛促进细胞的增殖。肿瘤的靶向治疗ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面传感器，在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如肺癌(40%～80%)、头颈鳞癌(90%～100%)、结直肠癌(25%～77%
3、)、胰腺癌(30%～50%)、乳腺癌(14%～91%)、卵巢癌(35%～70%)、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用,它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存较短等。ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗信号转导对多细胞机体的细胞生长、分化及各种细胞功能的协调是必须的。从理论上说,影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药。如小分子化合物可进入细胞内,直接作用于EGFR的胞内区,干扰三膦酸腺苷
4、(ATP)结合,抑制酪氨酸激酶的磷酸化，目前认为酪氨酸激酶抑制剂的作用机制可能通过以下途径实现:抑制肿瘤细胞的损伤修复,使细胞分裂阻滞在G1期,诱导和维持细胞凋亡,抗新生血管形成等。ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗伊马替尼（imatinib，格列卫，glivec）吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，iressa艾罗替尼（erlotinib，tarceva）临床药物肿瘤的靶向治疗伊马替尼（imatinib，格列卫，glivec）为一种合成的苯氨嘧啶衍生物,主要治疗慢性粒细胞性白
5、血病和胃肠道间质细胞瘤。慢性粒细胞性白血病的分子病因是费城染色体(Ph+),是由染色体9和22易位所造成的。这一易位形成了p210Bcr-Abl的融合蛋白,发生于所有CML病人中。Bcr-Abl已被证明是造成白血病的癌基因,完成恶性转化的关键是这一融合蛋白的Abl部分所表现出的酪氨酸激酶的活性,可以将磷酸盐从APT上转到各种底物的酪氨酸残基上而引发CML。因此,Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗CML和其他Bcr-Abl阳性的白血病,伊马替尼恰好能阻断ATP连接到Bcr-Abl
6、酪氨酸激酶,而抑制了后者的活性。ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗胃肠间质肿瘤GIST起源于胃肠道间质干细胞（Cajal，卡哈尔间质细胞ICCs），是C-kit原癌基因突变导致酪氨酸激酶持续活化，致使突变的细胞增殖失控所形成。格列卫能竞争性地结合于C-kit酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基团从ATP上转移到蛋白质底物酪氨酸残基，从而阻断了失控的信号传导通路，进而阻止细胞的持续增殖，并恢复细胞的正常凋亡程序。因此可以用于GISTs的治疗。ByLiuyajun200712
7、07吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，iressa）是苯胺奎哪唑啉化合物，一种小分子物质，是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要用于非小细胞肺癌的治疗。研究发现吉非替尼治疗有效的病人中大多数有基因突变,变异的基因主要发现于腺癌,都定位于EGFR酪氨酸激酶的ATP结合位点的编码区(第18-21位外显子),表现为一个或一段碱基的缺失,插入,碱基替换引起的错义突变等，而吉非替尼则能抑制此突变。肿瘤的靶向治疗ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗艾罗替尼（erlotinib，tarce
8、va）是另一种奎哪唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡。主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌的治疗ByLiuyajun20071207单克隆抗体指来自一个B淋巴细胞的单克隆杂交瘤细胞株所分泌的、针对同一抗原决定簇的抗体。ByLiuyajun20071207肿瘤的靶向治疗单克隆抗体制备原理：给小鼠注射一种抗原，它可以被免疫系统识别，因此诱导小鼠的B淋巴细胞产生相应抗体。然后在培养基中融合小鼠的B淋巴和小鼠骨髓瘤细胞，
