肿瘤靶向治疗.pdf

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1、.勺月砚生片月巨.循证医学与临床实践-一钟瘤治疗新进展论坛暨学习班肿疽靶向治疗孙燕中国医学科学院、协和医科大学肿瘤医院国家新药(抗肿瘤)临床研究中心北京(100021)人类发现和发展新药的历史传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前叶，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药物如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。10。多年前，德国细菌学家保罗·艾利克(PaulEhrlich,1854-1915)观察到有些染料特异性地浓聚于某些微生物，并

2、推论有可能利用这种对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗(chemotherapy)这一名词从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般并无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性，’靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方

3、面的特点。但迄今抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘滋养叶细胞的肿瘤以外，绝大多数临床肿瘤都是来源于体细胞，和正常细胞只有细微的差异，但导致了异常活跃的增殖。因之，现有的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA,蛋白质和基因等，这就是我们常说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异J性不强而已，以致常常被人们错认为“敌我不分气1960年以来，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，这时出现了钙拮抗剂、非M体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制

4、剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从病因解决。我理解，和其他疾病一样对病因明确的肿瘤(例如乳头状病毒引起的子宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤等)无论从预防和治疗的角度来考虑，抗病毒治疗仍然是最好的选择。近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，针对某些特定细胞标

5、志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等，并在不到10年内有了长足的进步。它们实际属于病理循证医学与临床实践一种瘤治疗新进展论坛暨学习班生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。它们在临床上的共同特点是:具有非细胞毒性和靶向性;具调节作用和细胞稳定(cytostatic)性作用;临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD);毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性〔cytotoxic)药物有很

6、大区别;与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。表1各种生长因子及细胞因子及其功能名称_功能一表皮生长因子(BGF)促进表皮间质细胞及神经胶质细胞增殖成纤维细胞生长因子(FGF)促进许多种细胞增殖。抑制某些千细胞TGF-1i抗炎促进创伤愈合，抑制巨噬细胞及淋巴细胞增殖TGF-。促进创伤愈合IL-2促进B细胞增殖，活化T细胞及NK细胞T扰素a抗病毒，活化NK细胞及巨噬细胞，千扰素H诱导I类MHCPDGF促进结缔组织，平滑肌细胞及_一一一一止0}IMMMI1t*}A一一一一信号转导抑制剂为了进一

7、步了解信号转导抑制抑制剂，复习一卜肿瘤形成过程中信号的转导对理解目前的靶向治疗药物有益。信号(包括激素或生长因了及细胞因子)与细胞表面或细胞膜中的受体结合，细胞遂接受分子信号，该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分子，后者再活化转录因子。这一系列的信号活动被称为信号转导通路。很多细胞外信号通过诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，这些通路最终会聚于一种蛋自激酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他细胞蛋白，化学信号通过数种蛋白磷酸化最终影响转录因子，使细胞内的转录因子活化或失活。所有

8、受体一般都有两个主要部份:1)配基结合区(ligand--bindingdomain)它确保配基的特异性;2)效应区(effectordomain)，它在配基结合受体后起动，产生生物反应。活化了的受体再与其他细胞成份发生作用，以完成信号转导过程。受体激酶就是一组膜结合蛋白(受体蛋白)，它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受体酪氨酸激酶(RTK)与细胞外配基(ligand)结合后，在膜内二聚化，从而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化从而启动信号转导通路，影响转录的变化。.月卜月咬