短刺小克银汉霉AS 3.153菌株对丁咯地尔的代谢转化.pdf

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1、·934·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2012，47(7)：934—940短刺小克银汉霉AS3．153菌株对丁咯地尔的代谢转化王薇，杨亚楠2，马晓敏，卜平，孙璐(1．沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016；2．江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222047)摘要：建立能够模拟丁咯地尔在哺乳动物体内代谢的微生物模型，研究丁咯地尔在微生物体内的转化途径，并应用该模型制备代谢产物。菌株筛选实验中考察了4种小克银汉霉对丁咯地尔的转化能力，确定最佳菌株为短刺小克银汉霉AS3．153；然后针对该菌株进行转化条件

2、(培养基初始pH、底物浓度和转化时间)优化，建立微生物模型。应用LC．MS“法对转化样品进行分析，共检测到3种代谢产物，其中2种为首次发现的丁咯地尔代谢产物，进一步采用半制备液相色谱法制备获得对位一D．去甲基丁咯地尔和12．c_氧化丁咯地尔。哺乳动物对比实验表明，短刺小克银汉霉AS3．153对丁咯地尔的代谢情况与人和比格犬类似，而与大鼠差异较大。关键词：丁咯地尔：微生物转化：短刺小克银汉霉AS3．153中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：0513．4870(2012)07．0934-07Microbialtransfor

3、mationofbuflomedilbyCunninghamellablakesleanaAS3．153WANGWei，YANGYa．Nan，MAXiao．Min，BUPing，SUNLu(J．SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China2．JiangsuHengruiMedicineCo．，Ltd．，Lianyungang22204LChina)Abstract：Themicrobialtransformationofbuflome

4、dilbyCunninghameliablakesleanaAS3．153wasstudied．aswellasamicrobialmode1whichcanbeusedtomimicmetabolismofbufiomedilinmamma1wasestablished．ExperimentswereconductedtoscreenthecapabilitiesoffourstrainsofCunninghamellaspeciestotransformbuflomedil．inwhichC．blakesleanaAS3．1

5、53wasselectedforapreparativebiotransformation．Furthermore，themicrobialmodelwasestablishedbasedonthetransformationconditionoptimization．TheparentdruganditsmetabolitesproducedbyCblakesleanaAS3．153weredetectedbyliquidchromatography—massspectrometrymethodandthreemetaboli

6、teswereidentifiedwhiletwoofthemwerenewfoundmetabolites．Twomajormetabolites，para一0一desmethylbuflomediland12-C—oxidatedbuflomedil，wereisolatedbysemi-preparativeHPLC．Basedonthecomparisonbetweendiferentspecies。themicrobialtransformationofbuflomedilbyeblakesleanaAS3．153is

7、moresimilartothemetabolismofbuflomedilinhumanandBeagledogthanthatinrat．Keywords：buflomedil；biotransformation；CunninghamellablakesleanaAS3．153盐酸丁咯地尔(buflomedilhydrochloride)是一用于治疗慢性周围动脉闭塞性疾病，近年来逐渐成种具有多种药理活性的血管扩张剂，可通过抑制血为治疗脑梗死、血管性痴呆及糖尿病性血管疾病的常管a受体活性，松驰血管平滑肌，有效增加末稍血管用药物

8、[2]。然而丁咯地尔相关的研究工作主要集中在和脑部缺氧组织的血流量”。其临床应用广泛，最初药理学和药物动力学方向，对药物代谢方面的研究较少。文献【3，】报道丁咯地尔在尿中的主要代谢产物是对位．D．去甲基丁咯地尔，此代谢产物不但表现出收稿目期：2012—03—05