非酒精性脂肪性肝炎的病理变化及其发生机制和姜黄素抗肝纤维化机制.pdf

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1、·134·ChineseHepatology，Feb．2014，Vo1．19，No．2·综述·非酒精性脂肪性肝炎的病理变化及其发生机制和姜黄素抗肝纤维化机制巫协宁非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(TRAIL)启动的，这些受体引起细胞内诱导死亡的蛋白分解酶(NAFLD)的发展阶段，其主要病变有肝脂肪变，小叶内或汇管的激活特别是Caspase的级联反应。②内源性途径是由线粒体区炎症、凋亡、坏死，气球样细胞，Mallory小体，窦周或肝细胞功能失常、溶酶体通透性增加、内质网应激及细胞核DNA损伤周围纤维化、汇管区周围纤维化等，现着重叙述这些病变

2、的发介导的。外源性途径与内源性途径会聚于线粒体引起线粒体通生机制以及中药姜黄素抗纤维化的作用机制。透性增加而导致凋亡。在肝细胞，线粒体功能失常(产生ATP，一、NASH的病理变化及其发生机制脂肪酸氧化)起关键性作用，它可放大凋亡信号并整合上述两个(一)肝脂肪变肝脂肪变是NAFLD及NASH主要病途径进入最后通道，它还导致多个促凋亡蛋白包括细胞色素C变，表现为大泡性脂滴位于肝腺泡3区，是脂肪酸合成增加、线释人胞液形成一名为凋亡体(apoptosome)的复合体，可激活下游粒体G氧化功能减退的结果，以甘油三酯形式在肝内沉积。的caspase3、6、7完成凋亡的

3、最后变化。TRAIL的细胞毒性与(二)炎症_．炎症也是NAFLD的一个主要组成部分，溶酶体的通透性和组织蛋白酶进入胞液的再分布有关。内质网主要是混合性炎细胞浸润包括淋巴细胞、单核细胞及少数中性应激在蛋白质折叠与合成中有重要作用，折叠谬误或超负荷可粒细胞，可分布于小叶内及／或汇管区，炎症起源于肝内脂肪积导致非折叠反应(UPR)，激活JNK通路导致凋亡，细胞内的级联聚。胰岛素抵抗发生后，高胰岛素血症引起脂质生成基因上调反应可引致抗凋亡蛋白Bcl一2的抑制与促凋亡蛋白Bax的活化。而FFAB氧化受抑制，过多的FFA具有脂毒性，可引起细胞损此外，脂毒性也是引起凋亡

4、的一个机制，饱和脂肪酸及游离脂肪伤、促炎细胞因子表达增加、氧反应产物ROS产生增多及炎酸也可激活特异性信号转导通路，导致细胞死亡。症。肠菌产物所致氧化应激也可加重炎症。至于如何治疗NAsH现已启动了一些针对外源性与内源(三)气球样变性_3是NAsH的一个重要病理表现，它性途径的研究，对内源性途径首先是采用胰岛素敏感剂及抗氧是呈圆形、增大有疏松胞浆的细胞，胞浆中缺失细胞角质蛋白化剂以及组织蛋白B抑制剂来降低溶酶体通透性，减轻肝脂肪(keratin)K8及KI8为其特征，它是由细胞骨架的中间微丝发变及肝细胞损伤，例如18口一甘草酸(18Bglycerrheti

5、nicacid)预生改变、细胞内有小脂滴积聚和内质网扩张所构成，这些表现防FFA诱导的脂质蓄积和肝细胞凋亡，其目的是稳定溶酶体都是由于氧化应激、蛋白质降解、细胞膜通透性增加、微管损伤膜，抑制组织蛋白B表达及其酶的活性，减少线粒体释放细胞分泌液体、钠水潴留所致。色素C。对外源性途径正在评估几种TNF抑制剂来减轻肝(四)Mallory小体是由细胞角质蛋白K8及K18组脂肪变及炎症，也有探索Caspase抑制剂的研究。成，呈小而不规则的团状，存在于气球样细胞内，这也是NASH(七)纤维化。。早期病变为窦周纤维化也称肝细胞周的一个特点。围纤维化，即纤维病变围绕1个

6、或几个肝细胞，并可伸向肝细(五)坏死可由肿瘤坏死因子TNFa引起，坏死可为胞之间，进一步发展也可见汇管区及其周围有成纤维细胞增单个细胞性或灶性，比酒精性肝炎所见的为轻。最近有研究以殖，可向小叶周围延伸。以上病变多为轻度或中度。高脂、高胆固醇饮食在大鼠中引起坏死病变，与人类NASH中肝星状细胞HSCs活化是导致纤维化的核心步骤，肝损伤所见相似，已知坏死与纤维化也有关。早期可见凋亡，以后转时静止的HSC被活化，其表型发生了改变即失去了脂滴，减少为坏死，是由于Caspase活性及能量供应受抑制所致，这种饮了PPAR7含量，却增加了SMAct的表达和产生细胞外基质

7、，食使凋亡因子Bax、Bak减少和抗凋亡因子Bcl一2、Bcl—xl表达这一过程被称为“HSC活化”。形态学上它可转变为有增殖、增加，而Caspase6、9及3／7活性呈先上调后下调。有发现血迁徙、收缩功能的肌成纤维细胞，同时库普弗细胞也受激活，增清角质蛋白K18Asp396水平和坏死积分呈正相关，认为这可加炎性细胞的释放及增补白细胞至损伤区。受激活的库普弗能成为肝细胞坏死的一个生物学标志。细胞与浸润的单核细胞以及被激活的聚集血小板与受损的肝(六)凋亡_7在肝细胞群内可见到散在的凋亡小体，是细胞成为促进PDGF及TGF~I生成的源由，启动了细胞内信由细胞碎

8、裂成为有膜包裹的DNA碎片及蛋白质片段组成，它号转导的级联反应，导