非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的发生机制及其诊断的生物标志.pdf

《非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的发生机制及其诊断的生物标志.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、肝脏2014年8月第19卷第8期·629··综述·非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的发生机制及其诊断的生物标志巫协宁陆伦根非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病减小及肝窦结构改变使血液灌注减低，脂毒性可激活细胞因(NAFLD)的发展阶段，它可发展至进展期肝纤维化和肝硬化，子，增补炎症细胞与血小板，炎症可增加血管通透性，这些细胞二者都可无临床症状，须赖肝活检来区分，当前已有一些生物包括单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞及其他细胞，通过各种途径标志有助于区分NASH与NAFLD，为此本文特作一介绍。导致血管生成，在肝脏表现为肝窦毛细血管化。从脂肪肝进

2、展一、NASH肝纤维化的发生机制至NASH及NASH肝纤维化，先是有白细胞黏附于肝窦内皮NASH是NAFLD的发展阶段，其发生是多重打击所层，继而浸润至肝实质形成炎性灶，而充满脂滴增大的肝细胞致l_1J。NASH与NAFLD有多种共同的致病过程，这包括胰岛与肝窦周围纤维化使肝窦变窄]，影响血流灌注而产生新生肝素抵抗、慢性氧化应激、脂质代谢改变、炎症细胞因子和脂肪因窦。有学者提出介导血管新生的瘦素与血管生长因子VEGF子与初始免疫的改变，但NASH更有血管生成与肝纤维化的在肝纤维化发生中有重要作用，在肥胖和重度NASH患者的初始变化例如肝窦周围纤维

3、生成。脂肪肝发展至NAsH肝纤肝脏常有FGF、VEGF、TGF-131及CTGF的过表达，还有新生维化有下列多个重要环节。血管标志CD。的表达显著上调，这种新生血管的增多与肝纤(一)胰岛素抵抗是一核心环节，贯穿于NAFLD及维化的发生相平行_5]，而单纯脂肪肝无新生血管，这一表现可NASH的整个过程，但在NASH中更为严重。胰岛素抵抗以区分NASH与非NASH。血管新生是促血管生成与抑制血(IR)引起糖脂代谢紊乱，增加脂解释出大量游离脂肪酸而加重管生成二者失平衡所致，PDGF、TGF-~31、FGF、VEGF都有强肝脂肪变，反过来也加重IR自身。

4、胰岛素抵抗也引起高血糖、力促血管生成和促纤维生成的作用，其间还有整合素、B钙调高胰岛素血症，诱导细胞色素CYP2E1，导致氧化应激、脂质过素、粘附分子的基因表达参与细胞外基质ECM的重塑和血管氧化及激活炎症细胞因子释出促炎因子。此外，胰岛素抵抗也生成。肝组织缺氧因子HIF一1也有进行性增加，它也刺激血管激活肝星状细胞(HSCs)而活化的HSC正是导致肝纤维化的新生。动物实验研究已证明炎症反应、血管生成和纤维生成三关键，严重的IR还可加速肝纤维化的发展。者之问可相互作用与相互影响。正常肝无CD3表达，只有在(二)慢性氧化应激氧自由基、活性氧的释放可

5、引起肝内皮细胞的表型有改变时，才会有c表达，免疫组化显示细胞脂质过氧化、细胞膜损伤及细胞凋亡，线粒体功能失调也NASH中cD3免疫阳性的新生血管有显著的增加。脂联素有可引起内质网应激，其非折叠蛋白反应可激活JNK、IKK及转防护NAsH肝纤维化作用，NASH有严重纤维化时血脂联素录因子SREBP—lc，加重IR并导致促炎因子信号通路激活，进水平低于脂肪肝，这一发现被临床用来评估有无NASH的存一步刺激脂质生成。此外，线粒体的脂肪酸G氧化功能失调也在。此外，瘦素也增加VEGF-1及血管生成素一2(Angiopoietin一可加重脂肪变、炎症反应和肝

6、细胞损伤，引起细胞凋亡向肝纤2，Ang-2)的基因表达，增加HSC增殖，有促纤维生成的作用。维化方向发展。(五)瘦素、星状细胞与肝纤维化瘦素是一多功能蛋(三)慢性炎症有细胞因子、脂肪因子与初始免疫的改白，它和它的受体结合通过上调肝内TGF-／~I表达，同时也能变。慢性组织炎症在NASH的发生与发展过程中有重要作诱导库普弗细胞产生TGF-~I及CTGF而促进纤维生成，瘦素用，很多研究提示肥胖与炎症有关。不少炎症细胞因子系脂肪也直接作用于肝星状细胞通过PI3K途径加速其增殖，HSC活细胞所分泌，例如瘦素、TNFa、IL一6、抵抗素、脂联素、内脏脂肪化

7、可使成纤维细胞表型转换，转变为肌成纤维细胞，能合成多素(Visfatin)等都是，脂肪过度蓄积的部位有巨噬细胞浸润也种ECM成分，瘦素与其有功能的长型受体结合后能激活JAK—是初始免疫参与的证明。TNFa和IL一6也可由库普弗细胞受STAT3信号转导通路导致靶基因转录，缺乏瘦素的小鼠不能脂多糖激活所分泌，高TNFc~低脂联素血症可增加炎症与脂质生成纤维化但授予外源性瘦素能恢复其产生纤维化的性能。生成，内中脂联素有多方面的作用，它可增加胰岛素敏感性、抑瘦素还刺激I型胶原、a—SMA及与HSC活化密切相关的基因制TNFa及抵抗素、抗脂肪变、抑制内质网

8、应激和抑制HSC活表达，这包括PDGF、TGF一81、CTGF，同时也增加TIMP-1表化，从而减低纤维生成具有抗纤维化作用。达。瘦素还