非酒精性脂肪肝的发病机制

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1、非酒精性脂肪肝的发病机制【关键词】非酒精性脂肪肝　　非酒精性脂肪肝NAFLD(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年Schaffner和Thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，建议称之为NAFLD后被人们广泛接受[2]。早期研究认为，NAFLD预后良好，进展缓慢，或不进展。近来研究显示

2、，约20%的NASH患者可进展为肝硬化，其中30%~40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。Dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查，结果显示26例(25%)患者有NASH，其中11例(42%)发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似，说明NAFL在严重肥胖患者中很常见，并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发ＮＡＦＬ［5］:(１)游离脂肪酸(ＦＦＡ)输送入肝过多,进而肝细胞对ＦＦＡ的摄取及用于合成甘油三酯ＴＧ相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(２)肝细胞合成

3、ＦＦＡ增加或从碳水化合物转化为ＴＧ增多,当肝细胞合成ＴＧ能力超过其分泌能力时,则诱致ＮＡＦＬ。(３)脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发ＮＡＦＬ。(４)低密度脂蛋白(ＶＬＤＬ)合成或分泌障碍,引起ＴＧ排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成ＮＡＦＬ。1988年，NAFLD的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善，表明胰岛素抵抗

4、可能才是真正的“第1次打击”[6]。　　1胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系　　　　胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低，胰岛素的生物学效应下降。Samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关，这不仅在动物实验中得到了验证，最近的几个临床研究亦发现几乎所有的NAFLD病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在肝脏胰岛素抵抗，且不依赖于糖尿病或糖耐量

5、受损及肥胖。此外，NAFLD中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚高，NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现[8]。胰岛素在NAFLD发生中的作用与调节脂肪生成的转录因子—甾体调节元件结合蛋白1(SREBP1)有关。SREBPI是调节肝脏脂肪合成有关的酶，包括脂肪合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和3磷酸甘油酞基转移酶(GPAT)等活性和表达的一个关键转录因子，其过度表达可使FAS、ACC等的mRNA水平升高，从而导致TG含量升高，促进脂肪变性发生。SREBP1的表达受胰岛素调节[

6、9]。胰岛素抵抗时，由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关)，脂肪组织脂解大于合成，储脂能力下降，从而造成脂肪的异位沉积，包括肝脏、肌肉和胰岛等。而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧)易于发生更严重的肝细胞损伤。另一方面，胰岛素抵抗引起FFA增加，肝脏氧化应激水平增强。这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达CYP2El来实现的。FFA水平升高不仅促进NAFLD发生，还可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多而产生或加重高胰岛素血症，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生，使肝葡萄

7、糖输出增加，进一步加重胰岛素抵抗。另一方面，异位脂质沉积(包括脂肪肝)亦可加重胰岛素抵抗。国内外均有研究表明使用胰岛素增敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有组织学改善。美国NairS等[10]使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后，肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转，但继续到六个月时，生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝脏组织学的临床实验也有报道[11]。　　2游离脂肪酸(FFA)　　　　FFA是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞中的

8、甘油三酯分解可提供大量的FFA。FFA代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为甘油三酯，组成VLDL或氧化为乙酰辅酶A。血浆FFA上升表示脂肪动员加强。胰岛素可以抑制FFA的产生，如果这种抑制发