脂肪肝发病机制

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1、脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变形态学上的脂肪变性(fattydegeneration)、脂肪侵润(fattyinfiltration)、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fatdeposition)及脂肪变态(fattymetamaorphc~is)等术语均含义类同。依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholicfattyliver．AFL)和非酒精性脂肪肝(nomalcoho[icfattyliverNAFL)两类．前者是酒精性肝病

2、(alcoholicliverdisease，ALD)的一种类型；后者可以是一个独立的疫病，但更多见的还是全身性疾患在肝脏的一种病理过程，近年认为它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)可同视为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease．NAF[D)或非酒精性脂肪储积综合征(normlcoholicsteatosissyndrome)的一种临床类型。脂肪肝可以主要由一种病因引起．也可由多种病因同时作用或先后参与。无论是原发性或继

3、发性脂肪肝．其发生和发展与多种病理生理改变的级连反应有j∈，近来重视脂肪肝发病的某些相关因素，并提出形成级连反应的二次打击假设。脂肪肝发病的相关因素1．肝脏脂质代谢障碍：肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增加，FFA内源性台成增加、线粒体B氧化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。脂防氧化代谢主要在线粒体内进行，由于线粒体DNA(mDNA)映乏组蛋白及非组蛋白的保护，缺乏修复功．易受细胞内氧自由基侵袭，导致mDNA的碱基对缺失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发

4、肝损伤肝细胞内增多的FFA本身有很强的细胞毒性，且可通过加强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性．引起线粒体功能不全、肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。2胰岛索抵抗(insulinres~tance．IR)：大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在IR发病机制胰岛素的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织．效应器官对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低．则表现出lR。由于肝脏和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反应lR促使外周脂解和肝摄取FFA增加、

5、脂氧化酶(Lipoxygenases)细胞色素p4502E1(CYP2E1)和CYP4A表达增高及FFA的口氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应，导致能量稳态失调；铁吸收增加及其蓄积削弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素作者单位：200001上海市第二医科大学仁济医院上海市消化疾病研究所基础医学与临床。(Leptin)、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛索样生长因子等相应增高，以及细胞因子如TNFa、转化生长因子(TGF)、干扰素(7．IFN)及IL-8等增加，进一步升导代谢

6、和免疫功能紊乱3CYP2El和CYP4A的作用：酒精、高血糖、瘦素及FFA等均可诱导CYP2El表达增加．后者通过氧应激和脂质过氧化反应彳卜导线粒体功能不全及脂肪肝相关病变的发牛。在IR和多币饱和脂肪酸储积时，过氧化物酶体增殖物活化受体(pemxisomeproliferator．activatedreceptor，PPARa)依赖性的CYP4EA表达增高也参与作用，近来认为，内毒素、TNF等可通过诱导肝脏ppARn表达减少，引起一系列与脂质代谢有关的蛋白质和酶基固的转录水平降低，促使脂肪肝的发生发展。4氧应激

7、和脂质过氧化反应：氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调。线粒体是氧应激和ROS产生的最大来源ROS通过传递1个或2个电子．氧化大分子物质，引起DNA损害、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害ROS除直接造成肝损伤外，另一重要的发病机制是通过脂质过氧化反应引起。脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROS氧化生物膜，ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO)．过氧化脂质不仅使内源性ROS增加、毒性增加．且

8、可抑制抗氧化等．增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。5免疫反应：新抗原表达如过氧化脂质诱致膜蛋白变异，己醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加台物及Mallo．ry小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD4／CD6、CD56／CD8和CD25／cD2增高等；体液抗体如NAFLD的lgM类抗体及ALD的fgA类抗体的出现；内毒索及TNFa的增高等均可能参与免疫反应介导的发病机制。6．遗传因素：无论