非诺贝特上调法尼醇X受体转录活性的研究.pdf

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1、·142JDiagnConceptsPract2014，Vo1．13，No．2．论著·非诺贝特上调法尼醇X受体转录活性的研究汪娥，熊雪莲，王晓琳，陆炎，李小英112(1．上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海200025；2．上海市内分泌代谢病研究所，上海200025)【摘要】目的：探讨降脂药物非诺贝特激活法尼醇X受体FXR的机制。方法：分离小鼠肝脏原代细胞，予非诺贝特处理．通过实时定量PCR检测FXR下游基因的表达情况．并通过荧光素酶双报告基因实验，分析非诺贝特对FXR下游基因调控的机制。结果：①非诺贝特处理可诱导FXR下游靶基因SHP和BSEP的表达，进而降低三酰甘油合成关键转

2、录因子SREBPlc的表达。⑦非诺贝特能促进FXR上调SHP和BSEP启动子活性．而FXR配体结合区域及转录激活域缺失型则丧失该功能结论：非诺贝特可能是潜在的FXR激动型配体，可通过激活FXR信号通路，降低三酰甘油合成基因的表达．从而抑制肝脏三酰甘油的沉积关键词：非诺贝特；胆汁酸受体；非酒精性脂肪性肝病：三酰甘油中图分类号：R575．5文献识别码：A文章编号：1671—2870(2014)02—0142．04DOI：IO．396％．issn．1671—2870．2014．02．008RoleoffenofibrateinactivationoffarnesoidXreceptortranscr

3、iptionalactivityWANGE1,XIONGXuelian．WANGXiaolin1,LUran~,LIXiaoyinf’J．DepartmentofEndocrineandMetabolicDiseases．RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China；2．ShanghaiInstituteofEndocrinologyandMetabolism，Shanghai200025,China【Abstract】Objective：Toinvestigatethemechan

4、ismoffenofibrateinregulatingfarnesoidXreceptor(FXR)transcriptionalactivity．Methods：Mouseprimaryhepatocytes(MPH)wereculturedandtreatedwithfenofibrateorvehicleascontro1．CellswereharvestedforRNAisolationandreal—timePCRwasperformedtoanalyzeexpressionlevelsofFXRdown—streamgene，includingSHP，BSEPandSREBPlc

5、．Besides，transcriptionalactivityofFXRwasdeterminedbyrepo~erluciferaseassays．Results：Fenofibrateup—regulatedmRNAlevelsofSHPandBSEP，anddown—regulatedexpressionofSREBPlc．FenofibratecouldtransactivatepromoteractivityofSHPandBSEPinthepresenceoffull—lengthFXR，butnottheonewithligand—binding—domainortransac

6、tivationdomain一2deletion．Conclusions：FenofbratemightbeapotentialagonistofFXR，anditcouldinhibithepatictriglycerideaccumulationbyactivatingFXRsignallinganddown—regulatinglipogenicgenes．Keywords：fenofibrate；farnesoidXreceptor；non—alcoholicfattyliverdisease；triglyceride非酒精性脂肪性肝病(non咀lcoholicfattvliver域(

7、AF1)、羧基端配体依赖的转录活化域(AF2)、DNAdisease，NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因结合域、铰链区和配体结合域等[51。最初的研究表素外所致的，以肝细胞内三酰甘油过度沉积为主要明．FXR通过上调小异二聚体伴侣fsmall特征的临床病理综合征[1-21。因NAFLD常伴随着胰heterodimerpartner．SHP)和胆汁酸盐输出泵(bile岛素抵抗、肥胖和高脂血症，使