罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制.pdf

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1、《iPil]l!⋯c、^nvW．pibb．ac．cn罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制术熊慧丁玲王景景郑晨宋金芝潘彬邓艳秋(天津医科大学基础医学院，天津300070)摘要研究了罗格列酮对链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)脑室内注射的阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆减退的影响及机制．在小鼠脑室内注射STZ建立AD模型，治疗组小鼠采用罗格列酮灌胃给药30天．Morris水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力，免疫印迹和免疫荧光检测Tau蛋白的磷酸化、神经丝(NFs)蛋白的磷酸化及糖基化、JNK和ERK蛋白的表达，微管结合实验检测Tau

2、蛋白与微管的组装功能，荧光染料Fluoro．JadeB检测小鼠脑内退变神经元．结果显示，相比对照组，模型组小鼠平均逃避潜伏期和路径长度明显增加、穿越隐匿平台次数明显减少、Tau和NFs蛋白表达过度磷酸化、NFs蛋白糖基化减弱，而用罗格列酮干预的小鼠学习记忆改善并且Tau和NFs蛋白的磷酸化水平降低、NFs蛋白糖基化水平增加，Tau蛋白与微管结合能力改善，模型组JNK的磷酸化高于对照组和治疗组、模型组ERK1的磷酸化低于对照组和治疗组、各组在ERK2磷酸化无明显差异，模型组小鼠脑中FJB标记的退化神经元明显多于对照组和治疗组．结果说明，罗格列酮能改善ST

3、Z脑室内注射引起的小鼠学习记忆减退，其机制可能与改善胰岛素信号通路、降低Tau和NFs蛋白的过度磷酸化、减少神经退行性变有关．关键词罗格列酮，阿尔茨海默病，链脲佐菌素，Tau，神经丝学科分类号R749．1DOI：l0．3724／SP．J．1206．2013．00033阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种修饰的磷酸化失调，也参与调节Tau和NFs的磷严重的神经退行性疾病，以记忆和认知功能的进行酸化【5J．值得注意的是，临床试验中通过胰岛素鼻性减退为主要临床特征．目前AD的病因尚不明内吸入，使AD患者的认知能力提高【6_，提示胰岛确

4、，研究发现神经细胞内大量的神经原纤维缠结素信号转导途径的失调在AD发病机制中起重要作(neurofibrillarytangles，NFT)t]是其脑内主要的病理用，AD也被认为是“第3型糖尿病”l7】．本实验表现之一．NFT主要成分是异常过度磷酸化的微用链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)脑室内注射影响管相关蛋白Tau和细胞骨架蛋白神经丝脑内胰岛素信号途径建立经典AD模型，利用(neurofilaments，NFs)，NFT的数目与AD患者的T2DM治疗药物罗格列酮(rosiglitazone)对AD样小痴呆程度密切相关，在AD的发病机

5、制中起重要作鼠进行干预，增加胰岛素的敏感性，改善脑内胰岛用．近年研究发现AD与2型糖尿病(type2素信号通路，并检测Tau蛋白病变、NFs蛋白磷酸diabetesmellitus，T2DM)在病理表现及相关分子机化及其糖基化水平、MAPK信号通路中有丝分裂制方面存在密切的关联_2j．T2DM是AD的危险因信号调节激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，素之一，而AD患者脑内也出现胰岛素缺乏及胰岛ERK)和细胞应激信号转导途径Jun．N端激酶／应激素抵抗，并伴随葡萄糖摄入和代谢减弱，中枢胰岛活化蛋白激酶fc．Jun

6、N．terminalkinase／Stress—素信号传导通路障碍[3]．AD脑胰岛素信号途径相activatedproteinkinases，JNK／SAPKs)磷酸化的改关的分子如丝裂原激活蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)途径，表达减少或激活与国家自然科学基金资助项目(30973156，81270422)．通讯联系人．Tau和NFs的过度磷酸化聚集密切相关【4_．此外，Tel：022—83336830，E—mail：dengyanqiu66@gmail．comAD脑内O．GlcNAc糖基化水平减少使其

7、同一位点收稿日期：2013—01．18，接受日期：2013．04—03熊慧．等：罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制·873·对神经细胞的毒性损伤及炎性反应，减少海马Tau3讨论蛋白的磷酸化，改善神经元退行性变【l5J．此外，罗本实验首先利用链脲佐菌素(streptozotocin，格列酮激活PPAR~／，能够促进线粒体的生物合成STZ)给小鼠脑室内注射建立AD模型．STZ是一种从而促进脑内能量代谢，防止缺糖诱导的神经元细葡萄糖胺一亚硝基脲复合物，在机体外周破坏胰岛胞缺失【63．PP激动剂还能够维持海马神经细细胞导致糖尿病，在中枢可以阻断胰岛素

8、受体自身胞内Ca2+稳态，参与炎症和代谢、细胞生长和分磷酸化、持久影响脑内葡萄糖转运蛋白的功能