苦参酸衍生物的合成及抗丙型肝炎病毒活性研究.pdf

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1、第9卷第3期中国科技论文Vo1．9No．32014年3月CHINASCIENCEPAPERMar．2014苦参酸衍生物的合成及抗丙型肝炎病毒活性研究李迎红，杜娜娜，彭宗根，蒋建东，宋丹青(中国医学科学院医药生物技术研究所，北京100050)摘要：自主创新的12一N一对甲氧苄基苦参酸(1)是一个全新结构骨架的抗丙型肝炎病毒(HCV)化合物，主要通过下调宿主肝细胞热休克应急蛋白70(Hsc70)的基因表达而发挥抗HCV活性。本研究以化合物1为先导化合物，合成与评价一系列新苦参酸衍生物的抗HCV活性，

2、进一步完善此类化合物的抗HCV构效关系，同时通过安全性与药代动力学等初步成药性评价，获得具有较高成药性的抗HCV化合物，为将此类化合物发展成一类新型抗HCV药物奠定基础。共设计合成了15个全新结构的苦参酸衍生物，采用qRT-PCR方法测定它们对HCV感染复制的抑制作用，通过药代动力学和急毒试验评价了代表性化合物12一N一间硝基苄基苦参酸(5b)的成药性特征。12一N上的苄基片段为活性必需基团。化合物5b具有较好的抗HCV活性，选择性指数(SI)高于38。另外5b还显示出良好的药代动力学特征和安全

3、性(LD5o>1000mg／kg)。化合物5b表现出较高的成药性特征，值得进一步研究。关键词：苦参碱衍生物；热休克应急蛋白70(Hsc70)；抗丙型肝炎病毒活性；构效关系中图分类号：R914．5文献标志码：A文章编号：2095—2783(2014)03—0321—06Synthesisandbiologicalevaluationofmatrinicacidderivativesasanti—hepatitisCvirusagentsLiYinghong，DuNana，PengZonggen，J

4、iangJiandong，SongDanqing(InstituteofMedicinalBiotechnology，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100050，China)Abstract：Ourinnovative12一N～P—methoxymatrinicacid(1)isapromisinganti—hepatitisCvirus(HCV)agentbearinganovelstructureskeleton，anditsmechanism

5、istOdown-regulatehostheat-stresscognate70(Hsc70)geneexpression．Takingcom—pound1asthelead，aseriesofnovelmatrinicacidderivativesweresynthesizedandevaluatedfortheiranti—HCVactivitvtofurtherreplenishtheantiHCVstructure-activityrelationship(SAR)ofthesecom

6、pounds．Nove1anti-HCVcandidate(s)character—izedbyahighdruggabilitywouldbescreenedoutbyacomprehensiveevaluationOnsafetyandpharmacokineticproperties，thustOlayafoundationforthedevelopmentofsuchcompoundstobeaclassofnovelanti—HCVdrugs．Totally15noveltargetc

7、orn—poundshavebeendesignedandsynthesized．TheirinhibitiontowardsHCVreplicationwastestedbyqRT-PCR，andthedrugga—bilityofarepresentativecompound12一N一／7／一nitrobenzylmatrinicacid(5b)wasevaluatedbypharmacokineticandacutetoxicitytests．SARresultdisclosedthatt

8、hebenzylfragmentwasbeneficialfortheactivity．Compound5bdisplayedgoodanti—HCVactiv—ity，withanSIindexhigherthan38．Furthermore，itshowedagoodpharmacokineticprofileaswellasahighsafety(LDsn>1000mg／kg)invivobyoraladministration，indicatingadruggablenatureofth