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《苦参酸衍生物的合成及抗丙型肝炎病毒活性研究.pdf》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、第9卷第3期中国科技论文Vo1.9No.32014年3月CHINASCIENCEPAPERMar.2014苦参酸衍生物的合成及抗丙型肝炎病毒活性研究李迎红,杜娜娜,彭宗根,蒋建东,宋丹青(中国医学科学院医药生物技术研究所,北京100050)摘要:自主创新的12一N一对甲氧苄基苦参酸(1)是一个全新结构骨架的抗丙型肝炎病毒(HCV)化合物,主要通过下调宿主肝细胞热休克应急蛋白70(Hsc70)的基因表达而发挥抗HCV活性。本研究以化合物1为先导化合物,合成与评价一系列新苦参酸衍生物的抗HCV活性,
2、进一步完善此类化合物的抗HCV构效关系,同时通过安全性与药代动力学等初步成药性评价,获得具有较高成药性的抗HCV化合物,为将此类化合物发展成一类新型抗HCV药物奠定基础。共设计合成了15个全新结构的苦参酸衍生物,采用qRT-PCR方法测定它们对HCV感染复制的抑制作用,通过药代动力学和急毒试验评价了代表性化合物12一N一间硝基苄基苦参酸(5b)的成药性特征。12一N上的苄基片段为活性必需基团。化合物5b具有较好的抗HCV活性,选择性指数(SI)高于38。另外5b还显示出良好的药代动力学特征和安全
3、性(LD5o>1000mg/kg)。化合物5b表现出较高的成药性特征,值得进一步研究。关键词:苦参碱衍生物;热休克应急蛋白70(Hsc70);抗丙型肝炎病毒活性;构效关系中图分类号:R914.5文献标志码:A文章编号:2095—2783(2014)03—0321—06Synthesisandbiologicalevaluationofmatrinicacidderivativesasanti—hepatitisCvirusagentsLiYinghong,DuNana,PengZonggen,J
4、iangJiandong,SongDanqing(InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China)Abstract:Ourinnovative12一N~P—methoxymatrinicacid(1)isapromisinganti—hepatitisCvirus(HCV)agentbearinganovelstructureskeleton,anditsmechanism
5、istOdown-regulatehostheat-stresscognate70(Hsc70)geneexpression.Takingcom—pound1asthelead,aseriesofnovelmatrinicacidderivativesweresynthesizedandevaluatedfortheiranti—HCVactivitvtofurtherreplenishtheantiHCVstructure-activityrelationship(SAR)ofthesecom
6、pounds.Nove1anti-HCVcandidate(s)character—izedbyahighdruggabilitywouldbescreenedoutbyacomprehensiveevaluationOnsafetyandpharmacokineticproperties,thustOlayafoundationforthedevelopmentofsuchcompoundstobeaclassofnovelanti—HCVdrugs.Totally15noveltargetc
7、orn—poundshavebeendesignedandsynthesized.TheirinhibitiontowardsHCVreplicationwastestedbyqRT-PCR,andthedrugga—bilityofarepresentativecompound12一N一/7/一nitrobenzylmatrinicacid(5b)wasevaluatedbypharmacokineticandacutetoxicitytests.SARresultdisclosedthatt
8、hebenzylfragmentwasbeneficialfortheactivity.Compound5bdisplayedgoodanti—HCVactiv—ity,withanSIindexhigherthan38.Furthermore,itshowedagoodpharmacokineticprofileaswellasahighsafety(LDsn>1000mg/kg)invivobyoraladministration,indicatingadruggablenatureofth
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