可溶性β淀粉样蛋白寡聚体对神经突触可塑性及学习记忆的影响.pdf

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1、第35卷第6期2012年12月遵义医学院学报VO1．35No．6ACTAACADEMIAEMEDlClNAEZUNYIDec．2012·综述·可溶性p淀粉样蛋白寡聚体对神经突触可塑性及学习记忆的影响张玮(综述)，石京山(审校)(遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室，贵州遵义563099)[关键词]阿尔茨海默病；B淀粉样蛋白；突触可塑性；学习记忆[中图法分类号】R745[文献标识码]A[文章编号]1000-2715(2012)06-0543-05阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，

2、AD)是一A13的酶数量和功能异常时，AB产生和清除之间种常见于老年前期和老年期的进行性中枢神经系的动态平衡被打破，继而引起A13数量增加、构象统退行性疾病，以进行性记忆障碍和认知损伤为主改变(由0【螺旋变为B叠折)，并聚集成具有毒性要临床表现，典型的病理特征为神经细胞外淀粉样作用的不同状态，诱发AD。斑块聚集和细胞内神经纤维缠结J。AD病因及1．2A13寡聚体的形成对AD病人大脑研究发发病机制至今尚不清楚，可能涉及到遗传及环境等现，细胞外老年斑主要由纤维状的A13组成，不仅综合因素。研究发现神经突触功能异

3、常在AD中为AD的淀粉样蛋白级联假说奠定了基础，也引起最先发生，这可能是疾病早期记忆缺失的基础J。了不同状态的AB在记忆功能和相关神经疾病进在细胞外B淀粉样蛋白(amyloid—beta，A13)沉积程中毒性作用的研究J。A13产生后经过各种装形成AD特征性病变一老年斑之前，突触环路结构配形式，由单体聚集成寡聚体，后续形成原纤维和的完整性和功能已经遭到严重破坏。目前，造成突纤维，其不同的形式在AD发病中所起的作用也不触结构和功能破坏的因素及其在AD发病中的危同。其中A13寡聚体由A13蛋白聚集而自发形成，害

4、已做了大量研究，但仍未予以阐明。因此，探索这些损害的机制可能为AD早期、痴呆前期提供更按分子量大小将寡聚体分为低寡体(如：二聚体、有效的诊断和干预方法。本文主要围绕A13寡聚三聚体、四聚体)和高分子寡聚体(如：球形、球状、体对神经突触可塑性及对学习记忆的损害作一综链状结构寡聚体)，不同类型的寡聚体稳定性及组述。分也不尽相同。虽然AD的病理性特征之一老年斑主要由纤维状的A13沉积形成，但可溶性的A131AI3寡聚体的形成寡聚体却是导致AD发生发展的主要毒性因素，其1．1A13的产生淀粉样前体蛋白(amyloi

5、dpre—在疾病早期破坏突触功能，导致神经变性，引起认cursorprotein，APP)经由两条途径分解，正常人体知障碍。AD病人的认知状态与脑内可溶性A13内APP主要经过ot／~／分泌酶代谢途径，在A13结寡聚体的浓度密切相关，而不是斑块沉积的密构内裂解APP，产生可溶性一APPs，具有维持突度引。触可塑性和神经细胞存活的作用。少量APP经淀粉样蛋白形成途径裂解，通过B／分泌酶相继分2AI3寡聚体对神经突触可塑性的损解产生完整的A13片段_3J。机体内具有A13清除伤体系，主要通过脑实质内的蛋白水解酶

6、降解或转运到脑脊液和血浆中再降解从而清除A13，使体内A132．1突触可塑性和学习记忆形成神经突触指神水平处于稳定状态。如体内APP基因突变或降解经元之间、神经元与神经胶质细胞之间信息传递的[基金项目]国家自然科学基金项目(NO：30660208)；贵州省教育厅培育项目(NO：C一585)。[通信作者】石京山，男，博士，教授，研究方向：神经药理学，E—mail：shijs@zmc．edu．ca。·543·遵义医学院学报35卷结构。在突触水平上的信息储存，是学习记忆的结时已经有突触损害的发生。构基础。突触可塑

7、性在神经系统发育成熟、损伤修值得注意的是，正常水平的A[3可能是神经元复、学习记忆、疾病应答等方面具有很重要的作用。必须的，因为加入p／分泌酶抑制剂在培养的神突触可塑性包括与信息储存有关的树突棘形经元细胞中阻止AB的产生可引起细胞死亡，这一态变化的结构可塑性以及与传递效能相关的功能现象可由在培养基中加入合成的AB得到缓可塑性。突触可能经由突触后致密物(postsynaptic解l。此外，AB在极低浓度(皮摩尔浓度范围)density，PSD)与棘状突起的膨大和萎缩，或棘的消可促进海马的LTP和记忆的形成，并

8、充当兴奋性失和新棘的形成完成信息的贮存并改变信息的传突触传导的负反馈调节器，在维持内环境稳态上起递效率，达到从外部获取信息、保持信息的目作用。因此，出现AB聚集并不能完全预示神的。突触传递效能的可塑性包括长时程增强经元的死亡，而可能是神经损害的一种保护性反(1ong—termpotentiation，P)和长时程抑制(1ong应_】。基于这些报道推测尽管过量的AB的产物—termdepression，LTD)。L