聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶临床研究.pdf

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1、·综述·聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶临床研究秦李娜，刘英，胡海峰(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200040)摘要：精氨酸脱亚胺酶(ADI)是一种具有重要应用前景的抗肿瘤药物。聚乙二醇(PEG)修饰的ADI(ADI．PEG20)，免疫原性低，药物半衰期长。本文简要综述ADI-PEG20的抗肿瘤临床应用开发进展。关键词：精氨酸脱亚胺酶；肝细胞癌；黑色素瘤；药物开发中图分类号：R979．1文献标志码：A文章编号：1672．9188(2014)04．0250．03圈0厶Progressonclinicalstudies

2、ofanti--cancerdrugADI--PEG20QrNLi-na，LIUYing，HUHai-feng0上(StateKeyLabofNewDrug＆PharmaceuticalProcess．ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustryChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200040,ChinAbstract：Argininedeiminase(ADI)isapotentialanticanceragent．Thepolyethylenegly

3、col(PEG)modificationofADIproteincanreducetheimmunogenicityofADIandincreasethehalf-lifeofADI．Thisreviewbrieflydescribestheresearchprogressonclinicalstudiesofanti-cancerdrugADI—PEG20．Keywords：argininedeiminase；hepatocellularcarcinoma；melanoma；drugdevelopment精氨酸脱亚胺酶(EC3．5-3．6，简称ADI)是一

4、蛋白药物，已经成为优化蛋白药物的重要手段J。种精氨酸降解酶，可将精氨酸转化为瓜氨酸和氨。PEG是一种中性，无毒且具有独特理化性质和良好1933年首次报道在铜绿假单胞菌细胞中发现ADI_1j。的生物相溶性的高分子聚合物，也是经美国食品药品后经研究发现，ADI广泛存在于细菌、支原体、厌管理局(FDA)批准的极少数能作为体内注射药用的氧真核生物中。其中研究最多最为深入的来自于支合成聚合物之一。研究表明，ADI经PEG修饰，可原体ADI。目前应用于临床研究的ADI也都来自于达到既降低其免疫原性、延长半衰期，又最大限度支原体。据报道，支原体来源的ADI对于肝细胞癌、地

5、保留其生物活性的目的。同时，不同分子量的黑色素瘤、胶质母细胞瘤和前列腺癌等多种癌细胞PEG修饰ADI，会引起ADI在药效、药动学等方面具有显著抑制作用4。但作为一种治疗药物，ADI的差异，其中20kD被认为是最适宜的PEG分子量。则存在一般蛋白质药物的不足，即稳定性差。研究本文简要概述聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶(ADI—显示，ADI在动物体内的半衰期仅为4h左右J，PEG20)抗肿瘤的临床研究进展。需要频繁用药以维持药效浓度；另外，ADI是一种1机制外源性蛋白质，能诱发人体内的免疫反应，使酶失ADI目前公认抑制肿瘤生长的机制包括两方面。去活性或对机体造成免

6、疫损伤。这些问题可由聚乙一方面通过降解血浆精氨酸。正常细胞和组织可以二醇(PEG)共价修饰克服。近年来，用PEG来修饰在精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)和精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)的催化下，通过尿素循环经两步反应来合收稿日期：2013-09．02；修回日期：2014—03．1l成精氨酸。研究发现肝细胞癌、黑色素瘤等一些肿作者简介：秦李娜，在读研究生，从事药理学研究。通讯作者：胡海峰，博士生导师，研究员，从事微生物药物研究与开发瘤细胞不表达ASS，自身无法合成肿瘤细胞生长所基金项目：《上海市引进技术的吸收与创新计划》12xI．09项目。需的精氨酸，必须从血液中获

7、得养分，为精氨酸营秦李娜，等．聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶临床研究．2O14年第3S卷第4期综述评论养缺陷型E83。ADI可降解血液中的精氨酸，致精氨率65％，发生2，3或4级毒性反应事件分别为92、酸缺乏从而使肿瘤细胞不能合成自身复制所需要的19和0例。蛋白质，最终导致肿瘤细胞死亡。另一方面，ADIYang等H一项II期临床研究探讨ADI．PEG20还能抑制血管内皮细胞生长，减少肿瘤新生血管。用于亚洲晚期肝细胞癌患者的有效性及药效学研研究发现精氨酸是细胞重要的生物调节剂一氧化氮究中，主要终点是疾病控制率(DCR)，结果显示，(NO)的合成前体物，而NO又参

8、与调节新生血管形71例受试者中，43．6％的受试者曾