药物多晶型及分析方法.ppt

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1、第四章药物多晶型及其分析方法第一节药物多晶型第二节X射线粉末衍射法第三节热分析法第四节其他药物晶型分析法第一节药物多晶型一、概念药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。合成药物：甾体激素67%、巴比妥63%、磺胺40%抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、新生霉素类、多稀类抗生素等植化生化药品等500多种对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。二、多晶型对药物性质的影响1、多晶型与药物的理化性质密度、熔点、硬度、外观、

2、溶解性和稳定性等（1）熔点有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测（2）溶解性在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数不同。熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶出速度最低。稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度.不稳定型亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止转型，促使药物亚稳定型稳定化。稳定型亚稳定型（3）稳定性例利福平1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，

3、故无法保证有效期。1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提高。2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到药物的生物利用度和药效。例无味氯霉素氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。A型----稳定型难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，无药效。B型----亚稳型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。C型----亚稳型易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊

4、都为无效的A型。例磺胺-5-甲氧嘧啶有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血药浓度——时间曲线。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差异。例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著性差异。这可能是由于法莫替丁分子上

5、带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利用度没有显著影响。三、药物多晶型的研究意义研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组成部分。晶型保护了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解决下列间题:（1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、化学的稳定性;（2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效;（3）保证每批生产的药物间的等效性;（4）改善药物粉末的压片性能;（5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质

6、量。四、多晶型的产生及其影响因素结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶体结构。1、结晶工艺和条件温度、压力、冷却速度、溶剂、干燥工艺条件、研磨微粉化等。2、赋形剂和其他添加剂[例]磺胺甲噁唑水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。沉淀条件的选择[晶型沉淀的沉淀条件]稀、热、慢、搅、陈[无定型沉淀的沉淀条件]浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）

7、无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快速冷却，即可转变为有效的B晶型。磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合方式及构型；国产主要3种，ABSV,AB吸收良好,SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点，增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又有转变为晶型物

8、的趋势。甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引起晶型转变。第二节X射线粉末衍射法一、X射线衍射原理1、衍射:两个波长相同、光程差一定的波2、晶体的X射线衍射晶体的原子间距和X射线波长属