多晶型药物研发及制剂研究进展

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1、多晶型药物研发及制剂最新研究进展蔡紫阳1孙燕2（1江苏正大天睛药业股份有限公司研究院江苏连云港222000）（2江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港222047）【摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献，综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、牛物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程，如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。【关键词】多晶型药物制剂研究进展【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（201

2、2）36-0012-02物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象（polymorphism）。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到木世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行硏究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对

3、药物多晶型问题愈来愈重视,在新药中报资料中也有所体现。木文就多晶型药物对理化性质，对牛物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。1药物多晶型的基木概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基木成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不

4、同排列方式，从而形成不同状态的晶体。2多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型嫡值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。一般药品从生产岀

5、厂到药房库藏岀售，要求保持至少2年的稳定不变期,这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同I］寸又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。3药物多晶型对药物生物利用度的影响3.1同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘见等研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明

6、显大于B晶型。阿司匹林有晶型1和晶型II,相同给药剂量下服用II型的血药浓度超出I型达70%。3.2同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有呱基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶岀，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型

7、对生物利用度没有显著影响。4药物多晶型对制剂稳定性的影响药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。5药物多晶型与剂型选择选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂岀现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂吋停止生产半固体制剂。6药物多晶型对制剂工艺的要求在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等，为确保固体制

8、剂中的药物为有效晶型,就