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1、第23卷第5期河北医科大学学报Vol.23No.52002年9月JOURNALOFHEBEIMEDICALUNIVERSITYSept.2002·307··综 述·药物多晶型的鉴别方法1211王洪亮,董 燕综述,陈桂兰,王淑月审校(1.河北医科大学药学院药剂学教研室,河北石家庄050017;2.山东省菏泽地区第三医院,山东荷泽274032)【主题词】 药物;结晶;溶解度;光谱分析;差热分析;显微镜检查,电子,扫描【中图分类号】 R913【文献标识码】 A【文章编号】 100723205(2002)0520307203 同一种药物,由于结晶条件
2、的不同,可以生成完的升高,溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其全不同类型的晶体(crystalline),这种现象称为药物自由能有关。一般说来,自由能越大,越不稳定,溶的多晶型现象(polymorphism),亦称同质异晶现象。解度也越大;反之则小。在实践中,常测定各晶型在有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同温度下的溶解度,并绘制出溶解度(Cs)2温度不同,会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及(T)曲线。通过Cs2T曲线,可以区分出稳定晶型和[1,2]稳定性等诸多方面产生影响,故对多晶型进行不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力
3、学转变[4]准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法温度(Tp)。Kristl等通过对无环鸟苷的不同晶型主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学的研究,发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很[3]特征来进行的,现将一些常用且特征性强、区分大差异。甲氰米胍的5种晶型溶出速率亦有明显差[5]度高的方法综述如下。别。对于难溶性药物,若以lnCs对1/T(绝对温度1 熔点测定法的倒数)回归,多可获得良好的线性关系。其二者遵一般而言,由于多晶型晶格能差会使同质异晶循亨利定律:lnCs=-△H/RT+const。△H为溶解体间存在熔点差异,故可用熔点测
4、定法做定性鉴别。焓,晶型不同,其值不同。一般来讲,△H小者,溶解例如尼莫地平2种晶型的熔点:H型123～125℃,度大,熔点低,为亚稳定型或不稳定型;△H大者,溶L型112～114℃,差异十分显著。一般熔点较高的解度小,熔点高,为稳定型[6,7]。是稳定型,常用的测定熔点方法主要有以下几种。王静康等[8,9]采用激光技术和间歇动态法对苄1.1毛细管法:该法是中国药典的法定方法,它操青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析,得到了作简便,使用样品量少,但测得的数值常略高于真实相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型[9,10]。熔点,且主观性较强,需要操作
5、者具有较熟练的实验3 红外分光光度法技能。尽管如此,它的精确度已可满足一般要求,对于晶型间熔点差别较大者,已能完全区分开。红外光谱系分子的振动2转动能级跃迁引起的1.2熔点测定仪法:该法是借助光学显微镜观察,吸收光谱,不同的晶型,由于其内部分子的分子间力加热台进行加热,采用不同升温速率或方式持续升作用方式和作用强度不同,使形成的晶格能不同,造温,当样品熔化时,立即观测加热台上温度计温度,成红外光谱的差异,如吸收峰位置的移动和缔合、吸即得该样品的熔点。采用这种方法,精确度高,主观收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说,同性低,且可同时清楚地看到
6、样品的晶体形态和熔化一药物若得到彼此完全不同的红外图谱,几乎可以全过程的固相变化。肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁[10]、吲哚拉另外,Kofler热台偏光显微镜法和热分析法也新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时,多采用石是测定多晶型熔点的常用方法。蜡油糊法(Nujol法),以避免在研磨时发生晶型转2 溶解度与热力学参数的关系变,或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物,也可采用KBr压片法测定。固体药物的溶解度和温度有关,多数随着温度红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含[11][收稿日期]2001212224;[修回日期]20
7、02206227量。王绪明等,应用标准曲线法,测定了联苯双[作者简介]王洪亮(1978-),男,天津宝坻人,河北医科大学药酯同质异晶体的相对含量。学院药剂学教研室在读硕士研究生,从事药剂学研究。但也有某些药物不同晶型的IR光谱间无明显·308·河北医科大学学报 第23卷 第5期差异,不能用此法鉴别。如足叶乙苷、茶碱、咖啡因在热的作用下,晶体物质会发生晶型的转变、熔等的同质多晶间IR图谱十分相似。另外样品图谱化、分解、表面吸附溶剂的挥发等现象,同时伴随着间差异也可能来自其他方面的原因,如样品纯度不能量的释放或吸收,引起样品温度的变化。根据吸高、晶
8、体大小及晶癖、研磨中的部分转晶等。(放)热峰的形状和起峰及峰顶温度的不同,可以对此外,还可应用漫反射红外分光光度法及衰减晶型进行鉴定及评
