【精品】固体药物的多晶型研究

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1、重视对固体口服药物多晶型的研究陈莉敏'•林友文〔蔡荣祥2（L福建医科大学药学院•權建福州350004：2福建省闽东力捷迅药业有限公司，福建福州350002）摘變：通过国内外育关文介绍药咎多晶曼对制剂的理化性质•生物利用度的影响•以及形痢固体药物晶型的王雯因索只青对药输的多晶型进行质■復制.才能确保药品便用的安全性和有效性关镇训：多》型：生徇利用A：«»J中图分类号・R962文就标识码＜A化学结构相同的药肖•可因结晶条件不同而福到不同的品型.这种现毁称为多晶型药需的晶型不伺•其初理性质如密度•熔点.石解度和甬出速度均祷不同H庄一定混度与压力下•多晶娄中只型•潯

2、筑度■小•化学4定性好•両其他晶型贱为亚律定型•它们m终可转変为稳定e但由于从亚*定型转変为程定型的过程通廉比较tltt.Bft许多结晶药物韻存左多晶现徽亚览定型的溶解度大•故冷出速度也较快一般来讲•亚桧定型的生制利用度高•为有效品型•简稳定品型药徇住住低效甚至无效叫因览•药物多品型的WRB经成为断药开发和审批•药徇的生产和质■I?制以及新药割星・定前设计所不可碱少的■要组成部分I生袖利用废1.1同一药物不同品型的生抽利用度有雅蓍差异不同晶型的生福利用度差异主要是由于落解度救涓岀速率不同引起•而药物衰面自由維大小煨形响冷出度的因素之一•亚税定文章编号:10

3、064931（200X）01005902积溶岀97.0%以上•一旦成为洛港状态•就不存左两种品塑之别.因此它们的生物利用废无的D您的參■0411极为曾遊•例如3X种巴比妥药物中祈多晶嬖.制种宙体化合物中67?彳有多晶型.目前仍右88分多品型药務的生物利用«»»未见报iflh2鉴别研究要确证多甜型药需的结构•除了要确定其分子中各原子的组成•数蚩及相互间的连接方式外•还要鑰定各分子左不同固态■恪中的填充排列方式常用的霾型研究方法有以下3种“馆分析法，药柯的多品型庄加珞过程中•由干■型不间・暇热肝衾出现菱异•因此州分析可对其进行定性研究终分析法包恬差热分析法0）T

4、A）.差示打描量热法Q9C＞及玖■分析法ObA）潘见鸳…在研究葛粮素的多晶型时发现•采用I种不同君剂进行tt&.m据DSC和TUA图显示具有』种晶e•熔点分別为20G塑的非极性叢而自由能与稳定型基本相同•但极性袈面自由能大于植定型.因而总的单位衰面自由能较大•更易被水湿润衽固体制剂崩解后形成的混亘液中•由于亚稳定型粒子表页易水化•较厚水化股的反絮凝作用优于稳定晶型药物•因此亚稳定型的晶休粒子更易分散•从而提高了瀋出度.•胺二甲s种品型•将其中溥解速度有显著H异的I型及II坐制成混恳剂•大鼠浦胃试脸结果表明・II型比I塑吸收较多盐酸金岳索有•卩两种品型・£型比

5、。型溶解度大•动物口服后八型的血药浓度较高•人口服后廉排泄蚤较多•说明”型的生物利用度较离"利福定用不罔再刑结品可以得到I种禺型.具中利祸定IV型为有效剤型•其血药浓度高峰是利福定II型血药浓度高it的io倍叫阿司匹林存左两种■圣•志显者试绘衰明•農用I【型的血药浓度比腮用I型的高70%卜―药物多品型对生物利用度的影响•金典型的例子是无味氯哥素氯有素榇桐峻菌）.无味氯霜素有A.BeC3种思单及无定型・其中13品型与无定型有效•而入C两种品型无效1975年以前•我国生产的无味氯程素原蚪•片剂及胶竇剂均为无效剂型•后来经过进一步研究•改进生产工艺后生产岀了有活性

6、的BH•井在质蹩标准中增加了非活性品型的含星限度•鋼保了药物的疗效1.2同一药物不同晶型的生物利用度无显署差畀具有多种晶型的药物•其生物利用度也井非都存衽明显差异对此研究较成熟的是H受体阻滞剂法莫替丁•将其饱和溶液缓慢冷却或冰水浴速冷•可構到A.B两种品垦•对两种品型衽犬体内的為动学和生输利用度进行窃究•统5R衰明两种品型的体内过程一致•达H时何O和it浓度无差异hl,»JP生等⑴对两种晶型在健康人体内的生皙利用度进行了研究比较•结果A.B两种■0!片剂口■生■利用11分别为血gi（rm、（LII：.•这可能是因为法烫曽丁是帮有・悬的碱性化合物•晶矩的差异井

7、不影响其衽酸性胃港中的迅速沿出•其片剂的洱出度为15min平均承中国药业ChriaPhamaccuticaIsIKSIKZ21K头泡咲辛AJir多品型的差热分析显示.高熔点晶型什在205C处岀现I个尖蛙的吸热收・而低熔点晶型“则衽I7SC处岀现一个小的吸热蜡.两者存衽明显的差异采用热分析法所需样品虽少.方法简便灵敏.至现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法.2）X—射歧粉末衍射法：单晶彷射虽然从理论上讲可获猬较多的有用数据•便于测定超胞的大小和形状•进而确定结器构型和分子排列.然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶•因此多采用粉末衍射法不同晶型的晶胞参数

8、如晶面距•晶面夹角等不同，所猬到的衍射光谱也必然不一