细胞胆固醇稳态失衡在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展.pdf

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1、东南大学学报‘医学版JSoutheastUnivedSciEdi、2⋯。14，。一ec。；，33(6)／：‘7‘7。8。—782·778·：heastUniv(MedE·综述·细胞胆固醇稳态失衡在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展吴娱，马坤岭(1．东南大学医学院，江苏南京210009；2．东南大学附属中大医院肾内科，江苏南京210009)[摘要]游离胆固醇(FC)的沉积可以直接损伤肝细胞，通过破坏线粒体和内质网(ER)膜的完整性，触发线粒体氧化损伤以及ER应激，同时促进有毒的羟胆固醇产生，直接诱导脂肪组织功

2、能紊乱。肝细胞胆固醇稳态失衡，包括胆固醇内流增加、外流减少以及肠肝循环障碍都参与了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制。通过药物来纠正胆固醇稳态失调将开启治疗NAFLD的新篇章。[关键词]非酒精性脂肪性肝病；游离胆固醇；胆固醇稳态；文献综述[中图分类号]R575．5[文献标识码]A[文章编号]1671。6264(2014)06—0778。05doi：10．3969／j．issn．1671-6264．2014．06．023非酒精性脂肪性肝病(non‘alcoholicfattyliver1细胞内胆固醇的

3、毒性效应机制disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的、以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临胆固醇在调节细胞膜的流动性、增加膜的稳定性床病理综合征。按照其病理发展过程可分为单纯性脂以及降低水溶性物质的通透性等方面都起着重要作肪肝(simplesteatosis，ss)、非酒精性脂肪性肝炎(non。用。在膜脂双分子层内，含有特殊脂质和蛋白质的微alcoholicsteatohepatitis，NASH)、肝纤维化和肝硬化等。区叫脂筏j，它是由鞘磷脂和鞘糖脂(如神经节苷脂传统认为脂肪变

4、性的组织预后良好，但现在认为类)的饱和脂肪链与胆固醇紧密结合形成的液态有序NAFLD对人类健康危害极大，NASH患者的死亡率是相，需要胆固醇来维持其完整性。生理条件下，细胞膜普通人的1．8倍。上胆固醇与磷脂的比率维持在一个适当的水平，当该NAFLD的发病机制目前尚不十分清楚，比较盛比率超过生理水平时，脂筏的结构遭到破坏，细胞膜的行的是“二次打击”假说：肝脏脂肪变性是对肝脏的流动性也降低。因此，不同的细胞器通过不同的机制第1次打击，继之而来的氧化应激与促炎因子释放来严格调节其膜上胆固醇的含量。引起的持续肝损伤

5、构成对肝脏的第2次打击。最谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸近，该观点受到越来越多的质疑，研究显示SS和结合而成的三肽，具有重要的抗氧化作用。线粒体存NASH实际上是两种独立的疾病：在“多重平行打在还原性谷胱甘肽(mGSH)池，主要是由二羧酸和酮击”动物模型中_2J，脂质沉积与致炎因子相互作用促戊二酸载体蛋白将GSH转运至线粒体，从而调节氧自进NASH的发生，而在其他模型中，肝脏发生脂肪变由基(ROS)的形成。酮戊二酸载体蛋白对线粒体性，却没有发生炎症和纤维化J。因此，毒性脂质如膜上胆固醇的含量

6、以及膜流动性的的改变极其敏感，游离脂肪酸、甘油二酯、磷脂、游离胆固醇(FC)等以线粒体FC超负荷时就会影响GSH运输，损耗mGSH及细胞胆固醇稳态失衡在NAFLD发病机制中的作的储存，促进线粒体ROS的产生以及脂质过氧化反用受到越来越多的关注。应。这些变化使得肝细胞对线粒体膜透明化、细胞色[收稿日期]2014—04—14[修回日期]2014—05-08[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81070571，81170792)；江苏省普通高校研究生创新项目(CXZZ13—0132)[作者简介]吴娱(1988一

7、)，女，江苏江阴人，在读硕士研究生。E—mail：wLJ—yu一126@126．tom[通信作者]马坤岭E-mail：mmkkll@hotmail．com[引文格式]吴娱，马坤岭．细胞胆固醇稳态失衡在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展[J]．东南大学学报：医学版，2014，33(6)：778。782吴娱，等．细胞胆固醇稳态失衡在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展·779·素C释放、细胞坏死、凋亡等敏感性增加，进而促进肝肝脏中另一种重要的细胞是肝星状细胞(hepatic细胞炎症和NASH的发生。。。stell

8、atecell，HSCs)。有研究证实，胞内FC沉积会通过内质网应激(endoplasmicreticulumstress，ERS)是Toll样受体4(Toll—likereceptor4，TLR一4)依赖的途径氧化应激、代谢紊乱、病毒感染、药物等多种因素引起直接激活HSCs以及触发肝脏纤维化_1。而目前对钙离子稳态改变和未折叠或错误折叠蛋白质在内质网HSC促进胆固醇超负荷的确切机制尚未搞清楚，有研(ER)内蓄积