调节性T细胞免疫治疗策略.pdf

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1、中国医药生物技术2015年2月第10卷第1期ChinMedBiotechnol，February2015，Vo1．10，No．1DOI：10．3969／cmba．j．issn．1673-713X．2015．01．010·综述·调节性T细胞免疫治疗策略王平章，马大龙调节性免疫细胞(regulatoryimmunecel1)通常是指的过继转移治疗以及体内诱导Treg三方面的免疫治疗策发挥免疫抑制作用的多种类型免疫细胞，其中目前公认最略及存在问题作些介绍。为重要的是FOXP3调节性T细胞(Treg)【”。鉴于FOXP3Treg的发现及其在免疫系统中重要地位

2、的确立，使1Treg为靶点的肿瘤免疫治疗得Treg的研究成为当今最活跃的领域之一，并掀起了其在近年来，肿瘤的免疫治疗发展尤为迅猛。肿瘤的免疫治转化医学研究中的热潮。根据发育来源，Treg可分为自然疗包括肿瘤疫苗(如肿瘤抗原疫苗、肿瘤细胞疫苗、DC疫调节性Treg(naturalTreg，nTreg)和诱导性或适应性Treg苗等)，单克隆抗体(如anti．CD20、anti．HER-2／erbB2、(induced／adaptiveTreg，iTreg／aTreg)：前者直接由胸腺细anti．EGFR等)，细胞因子(如IFN—c【、IL．2等)以及免疫

3、胞经历阴性和阳性选择发育而来，后者在外周组织器官中由效应细胞的过继转移疗法等，多为直接增强机体的免疫应FOXP3。T细胞或CD45RA。FOXP3T细胞在TGF．13等诱答。Treg的发现为肿瘤免疫治疗开启了一个新的方向，即导下转化而来。现倾向于使用tTreg(thymus—derivedTreg)干扰机体的免疫抑制信号而间接增强机体抗肿瘤免疫能力。和pTreg(peripherally—derivedTreg)称呼这两类调节性T细肿瘤组织中增高的Treg比例是肿瘤逃逸的机制之一。众多胞，而将iTreg仅用于描述体外诱导而来的FOXP3Treg，小鼠

4、肿瘤模型已清晰显示出消除Treg可以增强抗肿瘤免以示与体内FOXP3Treg相区别L2J。疫，导致肿瘤消退；临床中也发现，乳腺癌、结直癌、食管Treg作为维持免疫系统稳态的重要机制，其功能及数癌、胃癌、肝癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢量的异常与肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、移植排斥以及过癌、胰腺癌等患者外周血中出现更高频率的Treg细胞；且敏性疾病等密切相关。围绕Treg的免疫治疗需要依据不同一些肿瘤组织(如卵巢癌、非小细胞肺癌)中FOXP3Treg的病理类型分别对待并采取相应的免疫治疗策略。例如，打的浸润程度与预后不良呈正相关4。。破机体的

5、免疫抑制状态有利于提高抗肿瘤和抗感染免疫，而针对Treg为靶点的抗肿瘤免疫主要包括抑制或清除对于移植排斥、自身免疫性疾病、过敏等则需要重新构建机体内Treg、干扰Treg的抑制信号、干扰Treg向肿瘤组织体对相关抗原的免疫耐受。本文就围绕Treg为靶点、Treg迁移、阻碍Treg的发育等。针对Treg的靶向抑制剂包括表1针对Treg的部分靶点及其单克隆抗体药物开发作者单位：100191北京大学医学部免疫学系／北京大学人类疾病基因研究中心通信作者：马大龙，Email：madl@bjmu．edu．cn收稿日期：2014．09．0454中国医药生物技术20

6、15年2月第10卷第1期ChinMedBiotechnol，February2015，Vo1．10，No1单克隆抗体、化学小分子类药物以及重组蛋白等。其中单克用，如何有效提高针对Treg的靶向性是必须要面对的问隆抗体由于其良好的机体耐受性及对靶分子作用的特异性题。由于一些己在临床中使用的抗肿瘤药物对Treg存在潜而成为围绕Treg为靶点药物开发的主战场。供单克隆抗体在的活化效果，不得不重新评估其作用或调整药物使用方开发的Treg的主要靶点见表1。案。例如，IL．2在临床中用于多种恶性肿瘤(如转移性肾采用单克隆抗体干预抑制信号不只是针对Treg细胞细胞

7、癌及黑色素瘤等)的治疗，但IL一2同样可以促进Treg表面的抑制性分子，还可以针对抗原递呈细胞(APC)表面存活、增殖、发育以及维持Treg稳态l2。的配体。例如，PD．L1作为PD．1的主要配体在肿瘤细胞Treg发挥抑制作用的机制众多，如分泌抑制性的细胞中表达上调以抑制机体的抗肿瘤免疫，目前针对PD—L1的因子IL一10、TGF．B及IL．35，直接杀伤靶细胞，通过单克隆抗体BMS936559在对黑色素瘤、非小细胞肺癌对APC以及对靶细胞代谢途径的调节而发挥抑制作用以及肾细胞癌等多种类型的肿瘤治疗已完成I期临床试等，。。多数机制在体外被试验所证明，

8、但在体内尤其是验】。有些单克隆抗体早在临床中使用，但是Treg的发在不同的肿瘤微环境中，究竟哪种机制占据关键