糖尿病肾病小鼠模型的研究进展.pdf

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1、中国中西医结合肾病杂志2014年l2月第15卷第12期CJITWN，December2014。Vo1．15．No．12·1113·糖尿病肾病小鼠模型的研究进展王彦哲①王筱霞①汪年松①近年来，糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)已成为导致对胰腺p一细胞产生蛋白质毒性，最终导致胰岛p一细胞缺终末期肾病的主要原因之一。我国2010年进行的流行病学调乏J。该小鼠胰腺内无B一细胞，只有极少量的胰岛素。该小查显示：20岁以上人群DM患病率已达9．7％，DM前期患病率鼠产生适度的蛋白尿以及结构改变如系膜基质增多和基底膜高达15．5％⋯。DN临床标本的稀缺性突出了DN动物模型的增

2、厚lo]。DN早期即可表现出足细胞丢失，可能与足细胞凋亡重要。良好的动物模型对DN发病机制的研究和治疗药物的增加有关。该模型的优点是与STZ诱导的1型DM相比该研发至关重要。其中小鼠作为目前应用最广的动物模型，每种小鼠能够避免STZ带来的非特异组织毒性，并且表现更为显著品系有其独特的表型，小鼠基因组测序图谱可从互联网免费获和持久的高糖血症以及高血压等；可作为STZ诱导的胰岛素得，利用基因工程技术所产生的小鼠模型，在动物模型研究中依赖性(1型)DM模型的替代模型。缺点是系膜区有不明原因有着其他种属无可比拟的优势J。这些资源使得采用小鼠研的IgA沉积]。究疾病非常便利。本文从诱导形成、自发

3、形成和基因工程制备22型DN(T2DN)小鼠模型三方面就DN小鼠模型的研究进展作一综述。2．1db／db小鼠db／db小鼠是位于4号染色体上的瘦11型DN(T1DN)小鼠模型素受体基因发生点突变所致的先天肥胖性2型DM小鼠，该突1．1经典链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导STZ由葡变体起初是在C57BLKS／J品系中发现，后引入纯种C57BL／6J糖胺一亚硝基脲组成，它能够被胰岛13细胞高表达的GLUT一2品系。Db／db小鼠8周龄开始皿糖明显增高，GFR升高，出现转运到细胞中，引起DNA断裂导致胰岛8细胞死亡。STZ具白蛋白尿，12周时出现肾小球肥大，系膜区增宽，

4、足细胞丢失以有肾脏毒性，如采用小剂量多次注射(4O～50ms／kg连续5d)及肾小球基底膜增厚等病理改变，28周可出现局灶性肾小球可以避免；且能够避免严重的依赖外源性胰岛素的高血糖症，硬化，其病程发展与人类较为相似，但人类DN晚期的肾脏病并且能最小化对其他脏器的毒性J。值得注意的是不同品系变如结节性肾小球硬化症或系膜溶解不易发生”。因此的小鼠对STZ的敏感程度不同，有研究表明敏感程度依次为db／db小鼠是研究DN早期病变的一个良好模型且广为应DBA／2>C57BL／6>MRL／MP>129／SvEv>BALB／c。STZ诱用。该模型的缺点是此小鼠为常染色体隐性遗传，繁殖力导的DN小鼠模

5、型5周内出现白蛋白尿，并伴有肾小球肥大，随差且肾小管间质改变较轻。着周期延长，出现系膜扩张j。该模型成模率高，操作相对简2．2eNOS一db／db小鼠糖尿病的内皮功能障碍与血便，在DN的发病机制及药效学研究中有较多应用，但缺点在管一氧化氮(nitricoxide，NO)合成受损有关，一氧化氮合酶于动物死亡率较高，肾脏病理改变较为缓和，难以形成与人类(eNOS)定位于人类7号染色体是内源性NO生成的限速酶，中晚期DN类似的。肾脏病理改变，且造模药物本身具有肾毒性NO利用率的减少是DN等血管并发症发生的重要机制之一。(虽然小剂量多次注射可避免)，但小鼠的肾脏病变可能会受此将db／db小鼠e

6、NOS基因敲除可形成eNOS一／db／db小鼠。干扰而影响研究。该模型出现2型DM、肥胖、高血压的同时，也表现明显的蛋白1．2STZ诱导的eNOS一小鼠对eNOS一小鼠注射尿、系膜扩张以及系膜溶解’，是少数能模拟人类晚期DNSTZ构建T1DN是目前应用较多的造模方法。虽然目前建模过病理特点的模型之一，该模型的缺点是饲养困难。另有报程中STZ的用法有很多；ADMMCC推荐连续5d注射(每道认为eNOS一db／db小鼠被评价为是目前较好的模拟人类天50ms／kg)STZ来诱导糖尿病。为了减缓STZ的非特性细晚期DN结构和功能改变的动物模型”。胞毒性，对8周龄的小鼠连续5d腹腔内注射小剂量(

7、50ms／ks)2．3KKay小鼠该品系小鼠是在KK小鼠(小鼠Kan-STZ诱导建模，该模型的特点是：严重的高糖血症、蛋白尿显著sukabe与C57BL／6J杂交后再近交培育而成品系)的基础上，引增加、。肾小球系膜溶解、肾小球滤过率明显降低、肾小球基底膜入突变毛色基因(ay)培育而成的自发性2型糖尿病模型。ay增厚以及足细胞丢失J。有研究表明每天注射STZ100ms／kg基因不仅影响小鼠的毛色而且可引起代谢紊乱，出现肥胖、高连续2d，能够更快的