与乳腺癌发病风险相关基因多态性研究进展.pdf

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1、中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１２月第１卷第６期ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００７，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．６·专家论坛·与乳腺癌发病风险相关的基因多态性研究进展耿翠芝吴祥德据统计，全球每年约有１２０万～１４０万妇女患乳腺癌，约有５０万患者死于该［１］病。近年来，我国妇女乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，且年轻化趋势越来越明显，已经严重威胁妇女的身心健康。因此，研究和了解乳腺癌的流行因素和遗传规律，并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。研究认为，乳腺癌的发生是在一系列基因损伤所致基因突变的诱导效应下，导致原癌

2、基因的激活和抑癌基因的失活，继而引发细胞的过度增殖和／或异常的［２］程序性死亡所致。其中，遗传因素约占发病病因的１／４。然而，乳腺癌的遗传生物学标志通常表现为两种形式，即外显率较高的突变基因，如ＢＲＣＡ１（乳腺癌易感基因，Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ）／ＢＲＣＡ２的突变，和外显率较低的多［３］态性基因，即与散发性乳腺癌发生密切相关的基因，如代谢酶基因、ＤＮＡ损伤修复基因、细胞因子以及抑癌基因等。这些基因在人群中突变频率超过１％，其多态性主要是通过改变蛋白质的表达水平、功能以及细胞内外被修饰因素的相互作用，从而产生相应的肿瘤易感性。基因多态性与乳腺

3、癌发病风险的相关性研究有助于探讨相关基因之间及其与环境间的相互作用，以更好地制定肿瘤预防策略并更大范围的保护易感人群。此为乳腺癌的一级预防措施。目前的研究发现，与肿瘤发生相关的基因主要包括４类：（１）代谢酶基因，与外源性化合物体内代谢相关，如细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰＰ４５０）。（２）ＤＮＡ损伤修复基因，如ＸＲＣＣ１（Ｘｒａｙｒｅｐａｉｒｃｒｏｓｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇｇｅｎｅ１，ＸＲＣＣ１）等。（３）细胞因子，如ＴＮＦα、ＴＧＦβ１等。（４）抑癌基因，如Ｐ５３家族等。上述相关基因中，抑癌基因与乳腺癌发生学关系的研究国内外研究较多，但代谢

4、酶基因、ＤＮＡ损伤修复基因以及细胞因子的多态性与乳腺癌患病风险的研究尚需要扩大病例和填补空白。下面就前三类基因多态性与乳腺癌发病风险的国内外研究现状作一综述。作者单位：０５００１１石家庄，河北医科大学第四医院外科中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１２月第１卷第６期ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００７，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．６１代谢酶基因多态性与乳腺癌研究认为，暴露于相同致癌因素的环境中个体之间存在着患癌差异性。这种差异性被称为肿瘤遗传易感性。不同个体对环境致癌物代谢能力的差异决定了个体对肿瘤的易感性。化学致癌物大多为间接致癌物

5、，需经代谢活化后与细胞生物大分子作用而致癌。ＣＹＰＰ４５０是外源性化学物质在体内生物转换第一时相最主要的代谢酶。环境致癌物进入体内后经ＣＹＰＰ４５０催化（包括环氧化、脱环基化、氧化、还原、水解等多种类型的化学过程），转变成亲电子化合物攻击细胞内生物大分子，启动致癌和致突变过程。ＣＹＰＰ４５０是一个多基因大家族。研究表明，ＣＹＰｓ表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性。目前研究发现与乳腺癌易感性有关的ＣＹＰＰ４５０主要是ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ１７和ＣＹＰ１９等基因多态性。截至目前，国内外共发表关于ＣＹＰ１Ａ１与乳腺癌易感性的文章１

6、０篇，其中国内１篇，累计病例３７００余例，对照５４００余例，结论尚不能肯定两者的相关性，需［４－５］要增加不同种族和不同地域的对照研究。ＣＹＰ１Ｂ１是目前ＣＹＰ１Ｂ亚家族中的唯一成员，是一种肝外酶，广泛存在于肺、乳腺、子宫、卵巢和前列腺等组织中。ＣＹＰ１Ｂ１可以介导１７雌二醇的Ｃ４羟化，其代谢产物４羟化雌激素在动物模型中已经被证实是致癌物。由于雌激素与乳腺癌发生之间的相关性，因此设计编码雌激素的合成和代谢过程中所需酶类的基因多态性与乳腺癌之间的关系显得十分重要。国外极少数文献报告，免疫组化研究表明ＣＹＰ１Ｂ１在乳腺癌中表达。国内尚未发现相关文献报道。ＣＹＰ１７是参与雌激素合

7、成代谢的关键酶，ＣＹＰ１９编码的芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感性关系的研究正在成为癌发生学中的研究热点。目前国内外关于ＣＹＰ１７和ＣＹＰ１９的基因多态性与乳腺癌相关性的研究已经积累了一些病例数，但是对于它们之间的关［６－７］系仍存在争论。部分研究认为该基因的多态性与乳腺癌的发病风险相关，但［８－９］是另外一些研究者在其研究过程中并没有发现相关的证据。因此需要扩大样本例数证实最后的结论。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的ＣＹＰＰ４５０，包括ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２