甲磺酸伊马替尼片的不良反应与合理用药.pdf

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1、StraitPharmaceuticalJournalVol26No．122014CYP2C93突变型患者苯妥英钠代谢的表观分布容积阿伐他汀)等。MDR一1基因多态性决定了不同个体的P．gP具(V)值比野生型的患者低49％，即使服用很少剂量，其血有不同的转运能力，用药后将出现个体用药差异，如口服单剂浆浓度仍很高，CYP2C9％2突变也能降低其代谢速率，但作量地高辛，MDR-1基因的突变型纯合子血药浓度要高出4用不如CYP2C93突变显著。所以有的患者服用最大剂量倍，当合并给予P．gP抑制药维拉帕米、硝苯地平

2、、伊曲康唑仍不能控制癫痫发作，有的服用常规剂量就出现严重的不良时，可使地高辛吸收增加、肾排泄减少，血药浓度增加50％一反应。(~)CYP3A4有55％的常用药物由此酶代谢，主要通过300％，从而出现药物不良反应。C一或N一脱氢、c-羟化等反应来代谢药物，现已发现CYP3A4的3受体基因与不良反应变异体近20种，能被多种药物竞争抑制或诱导，并受某些受如多巴胺D3受体的基因多态性迟发性运动障碍(TD)是体的调控影响，是造成药物间相互作用和引起不良反应的重一种严重的椎体外系副放映，其用药后产生的机理一直是药用原因

3、。咪康唑抗真菌药为CYP3A4酶抑制剂，因此产生药学界的研究热点，多巴胺受体超敏是其发生机制假说之一，多物间相互作用的几率很大，如依曲康唑可使阿伐他汀钙的巴胺D3受体(DRD3)基因的第一外显子存在单核苷酸置换AUC及半衰期增加3倍，酮康唑与特非那丁合用时能使患者多态性，能使DRD3的N2末端的丝氨酸(Ser)被甘氨酸(Gly)心电图Q—T间期延长，增加了特非那丁的心脏毒性。替代，使多巴胺受体基因具有多态性，引起TD发生易感性的参与Ⅱ相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶不同。1997年有学者发现携带同合子

4、等位基因Gly／Gly的患(TPMT)、N一乙酰基转移酶(NATs)、胆红素尿苷二磷酸葡萄糖者使用抗精神病药物导致TD的可能性显著高于携带纯合子醛酸酶(UGT)等。(1)TPMTTPMT基因多态性对嘌呤类抗肿或杂合子Ser等位基因的患者，认为GWGiy基因型是精神分瘤药物6一巯基嘌呤有重要意义。这类药物代谢产生的6．鸟嘌裂症患者易患迟发性运动障碍的危险因素。1999年被研究呤核苷酸(6-TGN)不仅是产生疗效的原因，也是引起毒副作证实在白种人中TD的发生与DRD3基因多态性间存在显著用的主要原因。TPMT甲

5、基化巯嘌呤，使之变成元活性的甲关联。基巯嘌呤，可以阻碍TGN形成，因此TPMT的多态性，使不同维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORC1)是华个体对嘌呤类药物代谢具有很大差异。对于TPMT突变的纯法令的作用靶点，2005年有学者研究发现，在VKORC1编码合子患者，使用常规剂量的6．巯嘌呤，会导致体内TGNs的积区和非编码区存在多态性位点，此多态性可能导致VKORC1累，产生严重的毒性，可迅速产生严重的骨髓抑制和肝损害。蛋白表达水平的改变，其中AA纯合子基因携带者在使用华因此，对于急性淋巴细胞白血病患

6、者，早期检测TPMT基因法令时发生出血不良反应的危险率更高。2007年8月，美国型，可以避免早期可预防的严重骨髓抑制并指导个体化给药。FDA将建议患者进行基因检查的信息添加到华法令的标签(2)NATs有NAT1和NAT2，NAT1的底物有对氨基苯甲酸和对上，用以减少临床出血不良反应的发生。氨基水杨酸等，其多态性形态至少有17种，NAT2的底物有异总之，药物相关基因的个体差异可提示个体用药后出现烟肼、普鲁卡因胺和磺胺类等，其多态性可导致两种代谢方不良反应可能性的大小。目前，我国药品不良反应监测体系式，即快乙酰

7、化型和慢乙酰化型。异烟肼在NAT2的作用下主要依靠药品生产、经营企业和医疗机构等上报不良反应数经乙酰化失去活性后才能排泄，失活快型的肝细胞内有据、汇总分析，以信息通报形式向社会发布，以引起相关机构NAT2，能将异烟肼迅速乙酰化并排出体外，半衰期短，约45．及个人的重视，这只是一种被动补救的方式。不久的将来，可100min，而失活慢型的肝细胞内缺乏NAT2，口服异烟肼后半通过用药前检测不同个体药代动力学(CYP450酶的基因多衰期可长达4．5h，反复给予后易引起蓄积中毒，发生周围神态性、转运体基因多态性)和药

8、效学(药物靶点的基因多态经炎。(3)UGT是伊立替康(CPT-11)代谢酶，其活性代谢物性)等方面的遗传因素，明确机体对某药物的敏感程度及发sN-38的活性比CPT—l1强100-1000倍，是抗肿瘤的主要作用生不良反应的风险，决定患者最适合的药物种类和剂量，从根物，也是引起毒副作用的主要活性物质，由于CPT．1l经UGT本上预防不良反应的发生。酶的代谢过程复杂，且存在基因多态性，对CPT．11药动学过程和药效学