肝再生机制研究现况.pdf

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1、肝脏2014年12月第19卷第12期·979··综述·肝再生机制研究现况解景东杨宝山肝再生是指肝脏损伤时剩余肝组织的代偿性增生，使肝脏诱导的STAT3通路在肝再生早期基因表达中有重要作用，恢复原有体积，以满足机体的正常代谢。肝再生包括肝实质细STAT3基因缺失小鼠模型研究发现，STAT3在体内可促进细胞的再生和肝组织结构的重新构建，其中肝细胞的再生最为主胞周期进程及细胞增殖_6]。IL一6对肝细胞增殖的影响不完全要。肝再生是一个多基因、多信号通路参与和多步骤协同的复由STAT3介导，IL一6复合物gp130的激活，激活促分裂素原活杂过程，主要通过肝损伤

2、的动物模型进行研究，其中肝部分切化蛋白激酶(MAPK)信号传导级联反应，在细胞增殖中均可发除模型最具代表性。肝部分切除后，大量在静息肝组织中休眠挥重要作用。IL-6／STAT3通路主要通过灭活半胱天冬酶状态的早期基因被转录因子激活。这些大量基因的激活可导(caspaseenzymes)的活性而抵抗细胞凋亡，增加抗氧化剂氧化致DNA合成，细胞复制，细胞体积增大，同时也使肝脏在再生还原因子1(Ref-1)水平，减少细胞氧化损伤，发挥护肝作过程中保持其基本代谢功能。肝再生过程包括3个阶段：启用7]。Smad蛋白是转化生长因子一B(TGF-13)信号转导通路中

3、动，增殖和终止，涉及大量的细胞因子，有些调控肝再生的启关键的介质。最近一项研究发现，Smad3基因缺失，可下调肝动，有些可以促进肝脏的再生，有些则可以适时终止肝脏的再再生早期IL-6的产生和STAT3的活化，说明Smad3信号在肝生过程，从而调控再生肝脏的大小。再生早期通过影响IL-6的产生，促进肝再生增殖_8]。A20是一一、肝再生启动阶段种强效抗炎和反馈调节NF-eB的蛋白，可通过降低SOCS3肝再生主要由细胞因子的释放和免疫系统启动。肿瘤坏的表达，增强IL-6／STAT3增殖信号促进肝再生[9]。IL-6反式死因子一a(TNF—a)和白细胞介素一

4、6(IL一6)是调控肝再生启动的信号途径在肝再生中同样有重要作用。IL一6反式信号依赖可主要细胞因子，可通过激活核因子一B(NF-~B)和STAT3诱导溶性Ib6受体(slL-6R)，两者结合形成IL一6／sIL一6R复合物，肝细胞增殖，免疫系统中脂多糖(LPS)、C3a和C5a与肝巨噬细在肝部分切除模型中，IL一6／sIL6R联合生长因子可通过胞膜表面各自的受体结合，通过调控TNF-a和IL一6的水平在PI3K／AKT依赖通路促进肝细胞进入细胞周期，从而促进肝再肝再生中发挥作用。生⋯]。(一)TNF—a(三)免疫系统TNF-a主要作用于肝再生的早期，

5、肝部分切除术后，与大鼠脂多糖的产生障碍，将导致肝再生延迟。Campbell等TNFR一1结合后激活NF—kB，激活的NF-kB移位至细胞核，诱人_1对缺乏TLR2和TLR4、脂多糖辅助受体CD14和MyD88导IL一6的表达，IL-6继而激活STAT3和细胞外调节蛋白激酶的小鼠进行研究表明，免疫系统介导的信号转导通路参与肝再1和2(ERK1／2)通路『1]。STAT一3激活后进入核内启动多种生的启动，MyD88(Toll样受体信号通路中的重要转导蛋白)基基因转录，引发多种效应，包括细胞增殖反应、急性炎性反应及因敲除小鼠肝部分切除后，IL-6和TNF_n

6、的mRNA水平会下抗细胞凋亡等。ERK1／2在体外能引起肝细胞增殖，在体内可降。Vaquero等人¨1研究发现TLR4信号有助于IL一6激活，引起DNA复制，这一通路同肝再生的启动密切相联。小鼠肝TLR4信号缺陷小鼠肝部分切除后IL一6衰减增加，表明LPS部分切除后，阻断TNF—a与TNFR一1结合后的信号传导会严在启动IL一6激活中起作用。C3a，C5a通过增加IL一6和TNF—重影响肝细胞内DNA合成，其转录因子NF-kB和STAT一3的的产量和释放，抑制上皮来源增殖细胞的凋亡调节肝再生_1。水平较正常组织明显降低口]。TNF_基因敲除小鼠肝再生能

7、C3a和C5a缺乏时，细胞因子信号通路激活降低，TNF-a和IL一正常进行，而TNFR-1基因敲除小鼠肝再生则存在缺陷l_3]。6水平下降，NFkB和STAT3的活性受损，进而导致肝再生缺TNF—和EGF联合能促进体内肝再生过程中DNA的复制_4]。陷。(二)IL-6二、肝再生增殖阶段IL一6能够同肝细胞上IL一6R结合，后者与gpl30亚基结促有丝分裂的生长因子影响肝细胞细胞周期的进展，主要合，激活酪氨酸激酶(tyrosinekinase)活性，进而激活STAT3为表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因活性和二聚体化，转运到细胞

8、核，激活靶基因的转录]。IL一6子一(TGF-a)。这些生长因子覆盖细胞分裂G1期限制点(R基