叉头样转录因子A2与肿瘤的研究进展-论文.pdf

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1、国际消化病杂志2014年4月第34卷第2期IntJDigDis，April25，2014，Vo1．34，No．2·87··综述·叉头样转录因子A2与肿瘤的研究进展朱昌鹏谢渭芬摘要：肝细胞核因子3J3(HNF3f1)是肝细胞核因子的一种，又称叉头样转录因子A2(FOXA2)。FOXA2可调控肝细胞的成熟、分化，并在胚胎发育、代谢调节等过程中发挥重要的调控作用。越来越多的研究表明F()XA2与肿瘤发生发展相关，相关的报道主要集中在FOXA2与肝细胞癌、肺癌、胰腺癌的关系，另外也有研究报道其在前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、食管癌中的作用，此文就

2、FOXA2与肿瘤关系的研究进展作一综述。关键词：肝细胞核因子3B；叉头样转录因子A2；肿瘤DOI：10．3969／i．issn．1673—534X．2014．02．005肝细胞核因子(HNF)是一类对肝细胞分化和albumin、PEPCK等]。近年来F()XA家族与代谢过程起重要作用的转录因子，包括HNF1、HCC的关系越来越受到关注，相关研究主要集中于HNF3、HNF4、HNF6及C／EBP等。其在肝脏中高FOXA2，但其对HCC的表达及其作用目前还存在表达，含有保守的DNA结合区，通过与顺式作用元争论。Vavricka等研究13例患者

3、HCC及癌旁件结合调节肝脏内相关靶基因特异性表达。HNF3组织，发现FOXA2在70HCC组织中表达增高；包括HNF3a、HNF3~和HNF37三个成员，具有高Xu等对6例患者HCC及癌旁组织进行了检测，度保守的DNA结合区即翼旋区(wingedhelixFOXA2在其中4例HCC组织中表达增高；而Liudomain)，以单体形式与靶基因DNA序列结合。由等[5发现，FOXA2在HCC组织中失活。Vavricka于该DNA结合区与果蝇叉脑基因相应区域高度同等_3发现高表达FOXA2可下调有机阴离子转运多源，故HNF3又被称之为叉头样转录因

4、子A肽8(OATP8)基因在肝组织中表达，从而促进HCC(FOXA)，HNF3a、HNF3~、HNF37分别被称之为发生。而Iiu等认为FOXA2可抑制HCC发生，FOXA1、FOXA2、F()XA3l1J。FOXA2基因位于染其研究发现炎性细胞因子肿瘤坏死因子a(TNF—a)色体20pl1，长为2242bp，其编码的氨基酸氨基末激活其下游IKK—a后，通过引起FOXA2上107和端和羧基末端分别有长约100个氨基酸的高度保守111位点的丝氨酸磷酸化，从而抑制其转录活性，下序列，不同组织中氨基末端和羧基末端分别发挥转调NUMB表达，激活下

5、游NOTCH通路，最终促进录激活作用。FOXA2不仅可调控肝细胞的成熟、细胞增殖和肿瘤形成。另外，HCC组织中pFOXA2分化，还在胚胎发育、代谢调节等过程中发挥重要(S107／111)表达水平与IKK—a及活化NOTCH1的调控作用。越来越多的研究表明，FOXA2与肿瘤水平呈正相关，认为FOXA2可经TNF—d／IKK—d／发生、进展及转移密切相关，相关研究主要集中在FOXA2／NUMB／NOTCH1通路抑制炎性反应其与肝细胞癌(HCC)、肺癌及胰腺癌的关系，另外介导的HCC发生。新近研究表明，FOXA2及其有研究涉及前列腺癌等其他肿瘤

6、。本文就近年来家族成员FOXA1对HCC的两性差异(sexualFOXA2与肿瘤的相关研究作一综述。dimorphism)有重要的作用，FOXA2和FOXA1可1FoXA2与HCC以有效预防雌性小鼠体内发生HCC，而在雄性小鼠研究表明，FOXA家族在肝脏发育过程中发挥中则相反]。在二乙基亚硝胺(DEN)诱导小鼠非常重要的作用；此外，在成熟肝细胞中，FOXA2HCC模型中发现，雄性小鼠发生严重的HCC，但雌通过顺式激活作用调节众多肝脏基因，如AFP、性小鼠对HCC有抵抗作用，而FOXA1和FOXA2缺陷小鼠则没有这种两性差异。在对照雌性或雄

7、性小鼠致癌过程中，FOXA1和FOXA2及雌激素受基金项目：国家自然科学基金(81071842)；国家杰出青年科学基金(30825020)体(ERa)或雄激素受体(AR)对靶基因的协同调控作者单位：2()()()(乃上海长征医院消化内科增加，但是在FOXA1和FOXA2缺陷小鼠中无这通信作者：谢渭芬，Email：weifenxie@medmail．com．cn种协同调控。据此认为，雌性小鼠对HCC的抵抗·88·国际消化病杂志2014年4月第34卷第2期IatJDigDis，April25，2014，Vo1．34，No．2作用是通过依赖FO

8、XAI和FOXA2的雌激素信号生EMT。此外，研究还发现未分化PDA细胞可通途径完成的。过甲基化FOXA2启动子抑制其表达。由此认为，综上所述，FOXA2在HCC组织中表达及其作FOXA1和F