叉头转录因子FoxO1对β细胞生物学作用的研究进展

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1、叉头转录因子FoxO1对β细胞生物学作用的研究进展【关键词】FoxO1;β细胞;细胞凋亡;氧化应激;细胞分化FoxO转录因子是Forkhead蛋白大家族的一个亚群，从蠕虫到人均有表达。在哺乳动物细胞中由四个截然不同的基因编码组成：FoxO1(早以FKHR命名)，FoxO3(早以FKHRL1命名)，FoxO4(早以Afx命名)和FoxO6。在人类的4个同源基因中包括FoxO1、FoxO2、FoxO3a和FoxO4〔1，2〕。FoxO1在小鼠及人的胰岛β细胞中呈高特异性表达，其中FoxO3呈低水平表达，FoxO4基本检测不到〔3，4〕。FoxO蛋白质通过

2、丝氨酸或苏氨酸以及赖氨酸残基的磷酸化和乙酰化等后转录修饰后而发挥作用〔5〕。FoxO家族的转录因子穿梭于细胞核内外，在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重要作用〔6〕。FoxO1在肝脏调控葡萄糖和脂肪代谢,当细胞暴露在氧化应激状态下，在细胞周期的S期可以导致细胞凋亡〔7〕，可诱导细胞停滞在G1或G2/M期，诱导非成熟细胞衰老避免细胞凋亡〔8〕。FoxO还通过诱导抗氧化酶，过氧化物酶和超氧化物歧化酶〔9，10〕增强细胞抗氧化能力。FoxO1作为转录调节因子还是胰岛素/胰岛素样生长因子1(INS/IGF1)信号通路中的关键下游分子，直接

3、受上游分子PI3K/Akt磷酸化作用调节，与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有着密切联系。本文就FoxO1对β细胞的增殖、分化和抗氧化方面的作用作简要综述。　1FoxO1对胰岛β细胞增殖的作用FoxO1作为INS/IGFPI3KAkt信号通路途径的下游效应因子，在β细胞的功能成长调节中发挥了重要的作用。PI3K/Akt途径被胰岛素、IGF1、葡萄糖、胰高血糖素样肽1(GLP1)或葡萄糖相关的促胰岛素多肽(GIP)等活化后能够磷酸化FoxO1以调控胰岛在β细胞的增殖和凋亡〔11～14〕，维持细胞的生存。研究表明，通过INS/IGF信号途径可以使

4、β细胞存活和扩增并迫使需要FoxO1易位于细胞质。在胰腺组织中，FoxO1专一表达在β细胞，但不表达于腺泡细胞或胰岛其他类型细胞如α、δ、PP细胞等〔15〕。GLP1上调磷酸肌醇依赖激酶(pdk1)和FoxA2的转录，而pdk1和FoxA2是两个FoxO1的靶基因，可被核内FoxO1抑制。在增殖和细胞存活方面，pdk1和FoxA2的诱导作用可能与GLP1促使FoxO1出核作用相关。同样GIP诱导FoxO1出核，可以导致前凋亡基因Bax(一个FoxO1靶向)的下调，促进β细胞存活〔16〕。FoxO1在细胞核内表达具有阻止GLP1促进增殖和抗

5、凋亡的作用〔12〕。在转基因β细胞中，Akt的过度表达可以保持细胞生存和促进细胞的体积增大〔17〕。激活PI3KAkt信号途径可使FoxO1磷酸化并从核内排出，结果抑制了FoxO1转录活性。FoxO1抑制β细胞增殖可能的方式是通过下调胰腺十二指肠同源框蛋白1(PDX1)实现的。FoxO1单倍剂量不足能够恢复IRS2/老鼠的pdx1的表达。Pdx1的转录可被其他forkhead转录因子FoxA2(即HNF3β)所调节〔18〕。FoxO通过抑制Pdx1来抑制β细胞生长。FoxO1和FoxA2共同分享Pdx1启动子的DNA连接位点。FoxO1和Fo

6、xOA2竞争去结合Pdx1启动子，导致Pdx1转录抑制〔3〕。FoxO1是Pdx1的负性调节剂，FoxO1和Pdx1在核内时显示互相排斥的形式。Pdx阳性β细胞中FoxO1定位胞质，Pdx阴性β细胞中FoxO1定位胞核〔3〕。Kawamori等〔19〕证明，在氧化应激中，FoxO1由胞质易位入胞核，Pdx1由胞核易位入胞质。在β细胞特异性胰岛素受体敲除老鼠中伴随FoxO1胞核定位可致β细胞数量减少〔20〕，说明Pdx1转录因子在β细胞生长和功能中起到关键作用。INS/IGF1信号途径通过对FoxO活性的调节控制β细胞数量。FoxO1调控PDX1有二

7、个可能机制：①FoxO1与PDX1的亚细胞相互易位定位〔19〕;②FoxO1与FoxA2竞争去结合Pdx1启动子从而抑制Pdx1〔3〕。除了对β细胞群生理性生长的调节作用之外，FoxO1对于胰岛素抵抗所致的β细胞超常增生也能发挥着一定作用〔21〕。Buteau〔22〕等研究转基因小鼠在胰腺导管和内分泌β细胞上表达组成性核FoxO1突变体，进而分析这两个部位对胰岛增生的作用。在Pdk1/小鼠(β细胞的Pdk1敲除)中FoxO1一个等位基因的缺失能够恢复β细胞的增殖，减轻其糖尿病表现〔23〕。只有肝脏、大脑和β细胞表达胰岛素受体(INSR)的转基因小

8、鼠出现循环高胰岛素，代偿肌肉和脂肪的胰岛素抵抗，β细胞数量的增加能够解释这一代偿效应，而这一效应可被FoxO