叉头转录因子foxo1对β细胞生物学作用的研究进展论文

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1、叉头转录因子FoxO1对β细胞生物学作用的研究进展论文【关键词】FoxO1;β细胞;细胞凋亡;氧化应激;细胞分化FoxO转录因子是Forkhead蛋白大家族的一个亚群，从蠕虫到人均有表达。在哺乳动物细胞中由四个截然不同的基因编码组成：FoxO1(早以FKHR命名)，FoxO3(早以FKHRL1命名)，FoxO4(早以Afx命名)和FoxO6。在人类的4个同源基因中包括FoxO1、FoxO2、FoxO3a和FoxO4〔1，2〕。FoxO1在小鼠及人的胰岛β细胞中呈高特异性表达，其中FoxO3呈低水平表达，FoxO4基本检

2、测不到〔3，4〕。FoxO蛋白质通过丝氨酸或苏氨酸以及赖氨酸残基的磷酸化和乙酰化等后转录修饰后而发挥作用〔5〕。FoxO家族的转录因子穿梭于细胞核内外.freelori等〔19〕证明，在氧化应激中，FoxO1由胞质易位入胞核，Pdx1由胞核易位入胞质。在β细胞特异性胰岛素受体敲除老鼠中伴随FoxO1胞核定位可致β细胞数量减少〔20〕，说明Pdx1转录因子在β细胞生长和功能中起到关键作用。INS/IGF1信号途径通过对FoxO活性的调节控制β细胞数量。FoxO1调控PDX1有二个可能机制：①FoxO1与PDX1的亚细胞

3、相互易位定位〔19〕;②FoxO1与FoxA2竞争去结合Pdx1启动子从而抑制Pdx1〔3〕。除了对β细胞群生理性生长的调节作用之外，FoxO1对于胰岛素抵抗所致的β细胞超常增生也能发挥着一定作用〔21〕。Buteau〔22〕等研究转基因小鼠在胰腺导管和内分泌β细胞上表达组成性核FoxO1突变体，进而分析这两个部位对胰岛增生的作用。在Pdk1/小鼠(β细胞的Pdk1敲除)中FoxO1一个等位基因的缺失能够恢复β细胞的增殖，减轻其糖尿病表现〔23〕。只有肝脏、大脑和β细胞表达胰岛素受体(INSR)的转基因小鼠出现循环

4、高胰岛素，代偿肌肉和脂肪的胰岛素抵抗，β细胞数量的增加能够解释这一代偿效应，而这一效应可被FoxO1在核内组成性表达所逆转;在另一个转基因小鼠模型中，胰腺限制性IGFⅡ的产生以旁分泌形式促进β细胞增殖，在这个模型中，FoxO1在核内构成性表达能够阻断这个增殖反应〔21〕。2FoxO1对胰岛β细胞分化的作用Pdx1在胚胎早期广泛表达于胰腺上皮细胞，在器官形成过程中的内分泌细胞中逐渐分布受限，最终限制分布在成熟胰腺的β细胞内〔24〕。FoxO1在胰腺器官形成过程中的表达方式和Pdx1是一样的，Pdx1在胰腺形成中是必需的

5、，即使这两个蛋白的亚细胞定位始终对立，即核内Pdx1和胞质FoxO1，说明了FoxO在胰腺发展中也起到重要作用。有趣的是，其他转录因子如Nkx2.2、Nkx6.1和Pax4被认为能调节胰岛细胞类型及大小，在胰腺器官形成中也显示了相似的表达形式。FoxO在细胞类型调节中也发挥重要的作用，Notch信号通过Hes1的参与来调节胰腺内分泌和外分泌分化的发展，Hes1是神经元素3(Neurogenin3)的转录阻抑蛋白〔25〕，Neurogenin3是对内分泌细胞的排列特异性有重要作用的转录因子。FoxO1与Notch信号相互

6、作用调节Hes1基因表达。因此，可以进一步说明FoxO与Notch参与了内分泌胰腺发展。然而FoxO1和Pdx1在胰腺导管细胞却很少有表达〔17〕，值得注意的是，大多数FoxO1阳性的导管细胞并不表达胰岛素或Pdx1蛋白，但是所有胰岛素/Pdx1阳性导管细胞中的FoxO1均呈阳性表达。FoxO1阳性/胰岛素和Pdx1阴性的导管细胞是否能够代表β细胞的祖先，还有待于研究。3FoxO1对保护β细胞对抗氧化应激的作用在绝大多数种类的细胞中，FoxO1穿梭于胞核和胞浆之间。在β细胞中组成性的FoxO1因为内源性胰岛素持续的刺激

7、作用而定位于胞浆〔26〕。事实上延长β细胞在无血清或无葡萄糖培养基里培养，既不会影响FoxO1的磷酸化也不会影响它的定位;相反地，暴露于氧化应激或高葡萄糖浓度条件下，可以导致β细胞的FoxO1在核内重新分布〔27〕，而FoxO1核内重新分布是伴随着NeuroD和MafA表达而逐渐增加的。这一点证实了这两个基因是FoxO1的直接靶向基因，神经分化因子(NeuroD)和肌腱膜纤维肉瘤癌基因源核A(MafA)基因的编码蛋白是β细胞生理功能十分重要的转录蛋白，其可以显著地调节胰岛素编码基因Ins2的表达，使之在短时间内增加胰岛

8、素的分泌，迅速达到暂时降低血糖的目的。在糖尿病鼠模型的研究中发现，MafA的表达是下降的，而这种下降能被β细胞中FoxO1的过表达所阻止，因此，在氧化应激中FoxO1起着保护胰岛β细胞的作用。许多学者提出FoxO的核转运是对抗高血糖所致的β细胞机能障碍的保护反应的一部分。关于氧化应激条件下FoxO1发生重新分布的分子机制特征已被阐