乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA-论文.pdf

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1、肝脏2014年3月第19卷第3期·223··继续教育·乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA周龙余会元王晓英HBV共价闭合环状脱氧核糖核酸(cccDNA)是嗜肝DNA转换成HBVcccDNA，此过程称为非法复制。病毒基因组的复制中间体，是嗜肝DNA病毒部分基因的(二)HBVCCCDNA的清除mRNA和前基因组RNA的合成模板，在HBV感染初期即能HBVcccDNA池的存在被认为是慢性乙型肝炎难以根治检测到，且长期存在于细胞核中。其在HBV复制过程中起着的原因。HBV持续感染的原因在于难以清除cccDNA，关键的作用，它的长期存在也是乙型病毒性肝炎慢性化的主要cc

2、cDNA存在于肝细胞核中，t1／2长，在体内极难彻底清除。原因之一。HBVcccDNA肝细胞中持续感染及抗病毒治疗复血中的HBVDNAt1／2为1．0～1．1d，而cccDNA则为35～7O发之间的关系受到广泛的关注与肯定，现就HBVcccDNA常d]。目前认为有两种免疫机制介导cccDNA的清除“]：一是用检测方法及其临床意义作一综述。受染细胞通过细胞溶解机制被非受染细胞来源的细胞所取代，一、HBVCCCDNA形成及清除二是细胞因子介导非溶细胞机制“治愈”受染细胞。细胞溶解(一)HBVcccDNA的形成性机制指人体通过免疫损伤和细胞凋亡，使肝细胞溶解破

3、坏，在感染初期，HBV侵人人的肝细胞后，在细胞质中脱去核HBV从细胞内释出，可被巨噬细胞吞噬或与抗一HBs抗体结合壳后，HBVDNA进人细胞核内。HBV的基因组正链DNA在成为免疫复合物后被巨噬细胞吞噬及从尿中排出，使HBV聚合酶作用下形成全长的松弛环状DNA即rcDNA(relaxedDNA得到清除。非细胞溶解机制是由免疫应答过程中产生的circularDNA)。rcDNA被转运至核内，构象发生改变形成新细胞因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素一2等不通过细的HBV超螺旋结构的cccDNA。cccDNA在宿主肝细胞核内胞溶解，在细胞内清除HBVDN

4、A。这两种机制在动物模型中积聚，形成cccDNA池(cccDNApoo1)。并以cccDNA为模板均已得到证实。Bettinawerle—lapostolle等_1用实时荧光定量转录为不同大小的mRNA(3．5kb、2．4kb、2．1kb、0．7kb的方法检测了98例乙肝患者及32例进行阿德福韦酯mRNA)。HBVcccDNA的产生有3个途径_1]：(1)复制周期内(Adefovirdipivoxli，ADV)治疗的乙肝患者肝组织的HBV产生，新合成的DNA在细胞质中脱壳形成rcDNA，再进人细DNA和cccDNA，结果发现，ADV治疗时，cccDNA的

5、变化与胞核重新形成cccDNA称为细胞内通路(intracellular血清HBsAg滴度降低相关，但与HBV抗原阳性细胞的数量pathway)。其中，3．5kb的RNA是HBV前基因组核糖核酸减少无关，即与感染的肝细胞数目的下降无关。研究者分析认RNA，即PgRNA(pregenomicRNA)。3．5kbRNA通过HBV为，即使患者具有清除病毒的血清学证据，cccDNA在慢性乙病毒的负链核酸在细胞内的RNA聚合酶II作用下转录而成，肝的全部自然史中仍持续存在，长期ADV治疗主要通过非细在细胞质中被包装入病毒的核心颗粒，经反转录合成负链胞溶解作用显著降

6、低cccDNA水平。干扰素(IFN)在调节免疫DNA，这一过程很容易发生HBV的基因突变，是因为反转录系统功能方面起关键作用已成共识。1999年Schultz等认为酶缺乏校正活性。]。前基因组降解后，细胞以负链为模板合干扰素不影响最初形成的HBVcccDNA，但可以抑制子代成正链。正链又可以作为HBVDNA的模板，逆转录形成负链HBVcccDNA的合成。干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的HBVDNA，而负链HBVDNA又可转录为正链HBVDNA，在蛋白质，其作用机制是与靶细胞受体结合，启动IFN反应基因DNA聚合酶的作用下HBVDNA基因组的正链DNA形成

7、全成分，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子，切断病毒mRNA，抑长的松弛环状双链DNA即rcDNA，之后被转运至核内构象发制病毒蛋白的翻译，具有抗病毒和免疫调节双重作用_1。。生改变从而形成新的HBVcccDNA维持“cccDNA池”，肝内就WielandSF等认为，HBV的复制主要受非细胞病变机制所形成了cccDNA的“稳态”结构，平均每个受感染的肝细胞含有控制，依赖于CD8T细胞的反应功能和受肝内干扰素的影5～5O个cccDNA分子(亦称为从头途径，denovo响，而控制肝细胞核内HBVcccDNA池的大小。TNFa是一种pathway)[4-6]。(2)

8、由新感染的肝细胞中病毒颗粒产生，DNA单核因子，主要由巨噬细胞、活化的T细胞、单