教学讲稿抗肿瘤药物

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1、抗恶性肿瘤药AntineoplasticAgents肿瘤的发生及影响因素：恶性肿瘤是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。抗恶性肿瘤药三大手段：化疗、外科手术和放射治疗免疫治疗、基因治疗化疗从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展药理作用机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞

2、的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。诱导分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。细胞增殖周期cellcycleofproliferation肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。增殖细胞群：M期，G1期，S期和G2期。生长比率（growthfraction,GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。非增殖细胞群静止（G0）期细胞无增殖力或已分化的细胞死亡细胞GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群分类化学结构和来源抗代谢

3、类甲氨蝶呤烷化剂氮芥、环磷酰胺抗生素类博莱霉素、丝裂霉素植物类长春碱、紫杉醇铂类激素类其他生化机制干扰核酸生物合成：在不同环节阻止DNA的生物合成（抗代谢药）直接影响DNA结构与功能（烷化剂）干扰转录过程和阻止RNA合成,属于DNA嵌入剂抗生素类干扰蛋白质合成与功能植物类（长春新碱）影响激素平衡：抑制某些激素依赖性肿瘤根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）抗肿瘤

4、药物按细胞增殖周期分类:周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌（所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，造成DNA结构和功能损害）抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物（cellcyclespecificagents）作用于S期药物：抗代谢药（羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤）作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2、M期的药物：紫杉醇2.生化机制干扰核酸生物合成：在不同环节阻止DNA的生物合成

5、，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成,属于DNA嵌入剂干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡：抑制某些激素依赖性肿瘤（三）耐药性机制天然耐药性（naturalresistance）获得耐药性（acquiredresistance）多药耐药性（multidrugresistance，MDR）耐药性的遗传学基础:肿瘤细胞突变。多药耐药性的共同特点：一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞;耐药细胞膜上常有一种称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-g

6、p）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵（drugeffluxpump）抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性：共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性:见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。二、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药（Antimetalotites）。属作用于S期的周期特异性药甲氨蝶呤（methotre

7、xate,MTX)二氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶抑制药化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2FH4DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。参与dTMP及嘌呤碱合成四氢叶酸用途儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应骨髓抑制（最为突出）救援疗法：为减少MTX的骨髓毒性，先用大剂量MTX，然后im甲酰四氢叶酸钙，可提高疗效，减少不良反应，称为救援疗法。胃肠道不良反应长期大量用药可致肝肾损害，妊娠早期应用可致畸，死胎。氟尿嘧啶（f

8、luorouracil,5-FU）脱氧胸苷酸合成酶抑制剂1.细胞内：dUMP5-FU5-F-dUMPdTMP2.体内：DNA5-FU5-F-UMP掺入RNA干扰蛋白质合成（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）骨髓和消化道毒性大，出血性腹泻时停药巯嘌呤（mercapto