抗肿瘤药物药物化学

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1、第十四章抗肿瘤药物学习目标1．写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。2．认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学结构和结构特点。3．认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。4．能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。5．应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物化学治疗为主。

2、抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物；二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素及金属络合物。第一节烷化剂烷化剂又称为生物烷化剂药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活跃的肿瘤细胞的同时

3、，对体内其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。临床上目前使用的烷化剂按结构可分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类等一、氮芥类氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可以分成两部分：双β-氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活性的功能基；R基团为载体部分，该部分的功能为改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。根据载体R的不同，氮芥类药物又可分为：①脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；③氨基酸氮芥，如美法

4、仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；⑤甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。氮芥类药物主要通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶的碱基发生烷基化反应，使DNA链内，链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA的复制，从而使细胞分裂受阻。盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride化学名为N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效．故其注射剂应调pH为3．0～5．0，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘

5、化汞钾试液，生成白色沉淀本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。环磷酰胺Cyclophosphamide本品的水溶液不稳定，即使2％水溶液在pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，遇热更易分解，从而失去烷基化功能，故溶解后应尽快使用。思考：环磷酰胺应制成何种剂型？本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类药物通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，同样，为了降低乙撑亚胺基团

6、的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。噻替哌Thiotepa本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首选药。三、甲磺酸酯类及多元醇类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安。四、亚硝基脲类是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用药6～8周后对骨髓的毒性才达到最大。目前临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀等。卡莫司汀Carmusti

7、ne第二节抗代谢药物抗代谢药通过抑制肿瘤细胞DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代谢途径以达到抗肿瘤目的。该类药物对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也有明显的毒性。常用抗代谢药物有嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。一、嘧啶类抗代谢物嘧啶类抗代谢药物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。其中尿嘧啶类主要药物有氟尿嘧啶等；胞嘧啶类有阿糖胞苷等氟尿嘧啶Fluorouracil化学名为5-氟-2，4（1H,3H）–嘧啶二酮，简称5-FU本品在空气及水