药物化学抗肿瘤药物考试重点分析

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1、第八章　抗肿瘤药物代表药物数量最多的一类，多达46个　　掌握分类：按机制和来源分5类　　1.烷化剂　　2.抗代谢药物　　3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物　　4.基于肿瘤生物学机制的药物（新）　　5.激素类药物第一节　烷化剂　　按结构分4类　　1.氮芥类　　2.亚硝基脲类　　3.乙撑亚胺类　　4.甲磺酸酯及多元醇类　　一、氮芥类　　β-氯乙胺化合物：　　结构分两部分：烷基化部分和载体部分　　（一）美法仑　　载体部分：　　改善吸收分布等动力学性质　　　　1.结构：包括去甲氮芥和苯丙氨酸　　2.化学性质：（氨基酸的性质）　　（1）碱性

2、水溶液中易水解　　（2）与茚三酮的显色反应　　（3）酸碱两性　　　　美法仑　　（二）环磷酰胺　　　　1.结构：两部分，氮芥，环状磷酰胺基　　2.性质：　　①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大；　　②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用。　　3.作用特点：　　　　①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低。　　②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。　　③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化

3、剂故选择性强毒性小。　　抗瘤谱广,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。　　（三）异环磷酰胺　　　　1.与环磷酰胺区别：1个氯乙基侧链移到N上。　　2.与环磷酰胺相同是前药，相同化学性质。　　二、亚硝基脲类　　（一）卡莫司汀　　　　1.结构及性质：　　脲的结构，酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。　　2.作用特点：　　β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。　　（二）司莫司汀　　结构：甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低。　　　　　　　　　　　　　卡莫司汀　　三、乙撑亚胺类　　脂肪氮芥类转变为乙撑亚

4、胺（氮杂环丙环）产生作用，故设计乙撑亚胺类。　　　　对酸不稳定，不能口服，治疗膀胱癌的首选药物。　　四、甲磺酸酯（及多元醇类）　　白消安　　　　1.结构：丁二醇与甲磺酸的双酯。　　2.化学性质：　　甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃。　　3.作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双烷基化。　　4.治疗白血病，代谢速度慢，反复用药可积蓄。　　五、金属配合物类　　说明1：大纲中第一节有五部分，前四部分属于烷化剂。第五部分金属配合物类不是烷化剂机制，但为了和大纲统一，讲课中只好把这部分放在第一节中。　　

5、说明2：金属配合物类作用机制是：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，破坏了DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。　　例：顺铂　　　　（一）顺铂　　　　1.结构：二氯二氨合铂，是顺式体，反式，无效。　　2.化学性质：（1）室温稳定。　　（2）水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。　　（3）加热170度转化反式，270度分解成铂。　　3.作用：生殖器癌（睾丸、卵巢）一线药，毒性

6、严重，耐药性。　　（二）奥沙利铂　　　　1.结构特点：草酸根（1R,2R-环己二胺）合铂　　手性铂配合物　　1，2-环己二胺配体有三个立体异构体[（R,R），（S,S）和内消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床。　　2.作用：可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。第二节　抗代谢药物　　机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。　　分三类：　　嘧啶类（单环）、嘌呤类（双环）、叶酸类　　（记住各类的结构特点和代表药）　　一、嘧啶类抗代谢物　　两类：尿嘧啶、胞嘧啶　　　　　　　尿嘧啶　　

7、　　　　　　　胞嘧啶　　1.尿嘧啶类抗代谢物　　此考点的学习方法：　　1）共3个代表药　　2）重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用，其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前药。　　（一）氟尿嘧啶（5-FU）　　　　1.结构特点：嘧啶二酮，5位F。　　2.化学性质：　　在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环。　　3.作用特点：　　广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（核糖基化和磷酰化），才具有细胞毒性。　　（二）去氧氟尿苷（氟铁龙）　　　　氟尿嘧啶　　1.结构：是氟尿嘧啶衍生物（苷）　　2.作用特点：　　

8、在肿瘤组织中被转化成5-FU，发挥选择性抗肿瘤作用，是前药；　　治疗指数高。　　（三）卡莫氟　　　　氟尿嘧啶　　特点与去氧氟尿苷相同　　1.结构：是氟尿嘧啶衍生物（酰胺）。　　2.水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药。　　2.胞嘧啶类抗代谢物