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时间:2017-12-14
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1、风湿免疫性疾病临床用药规范之一非甾体抗炎药的疗效和安全性一、非甾体抗炎药的疗效1、非甾体抗炎药解热、镇痛、抗炎的作用机制非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX),阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG),而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破,发现COX有两种同功异构体,即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中,在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2(PGE2)和前列环素I2(PGI2),起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血
2、管内皮细胞的作用,因此也称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX,在炎性刺激下生成,它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI,是原炎性前列腺素,具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达,一旦受到致炎因子刺激后,可迅速大量表达,因此称诱导酶。然而,随着对COX异构体理论的不断认识,人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差,COX-1也参与了炎症反应,而COX-2也具有重要的生理功能。2、非甾体抗炎药的种类根据临床对COX1和COX2的选择性不同,将NSAID分为4类
3、,(1)特异性抑制COX1的NSAID:只针对COX1而对COX-2无作用,现公认小剂量阿司匹林属此类;(2)非特异性抑制COX的NSAID:传统NSAID,非选择性抑制COX1和COX2,如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用,也有较明显的胃肠道副作用;(3)选择性抑制COX的NSAID,如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸,在治疗剂量时对COX2的抑制作用明显强于COX1,用人全血法测定这类药物对COX2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时,也
4、会抑制COX1,并产生较明显的胃肠道不良反应;(4)特异性抑制COX2的NSAID,目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时,也主要是抑制COX2,而几乎不抑制COX1,体外实验显示,对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少,但又引发了心血管和肾等新问题。3、非甾体抗炎药的临床适应证(1)各种类型的关节炎,特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDs处方中的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛,如骨关节炎,另外约1
5、5%用于类风湿关节炎,其他关节炎,如脊柱关节炎、痛风等,占35%的用量。据悉,世界各国NSAIDs的消费量呈持续增高之势。仅在美国,估计每年约1300万人需要长期使用NSAIDs。在我国,据初步资料推算至少有类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者各400多万人,骨关节炎患者5000万人。其他尚乏调查的常见的关节炎如痛风性关节炎、儿童类风湿关节炎等,如参考国外患病率推算,病例数均在百万人以上。仅就以上几种疾病粗略估算,我国每年约有数千万患者需要短程或长期的NSAIDs治疗。(2)各种软组织风湿病,如风湿性多肌痛
6、、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。(3)各种疾病所致的疼痛,如牙痛、痛经、感冒头痛时,可应用洛索洛芬钠(商品名乐松)能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤,用非甾体抗炎药止痛、消肿。(4)近年又发现,阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓,降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。二、非甾体抗炎药的安全性1、传统NSAID及其存在的问题传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性,如吲哚美辛等即抑制COX-2,也抑制COX-1,甚至对COX-1的抑制
7、作用比对COX-2的抑制作用还要强许多,因此会引起较严重的肠胃道损伤。有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中,有12-30%出现胃溃疡,2-19%出现十二指肠溃疡,而原有溃疡病者,症状则会加重。有些病人无自我症状,可突然出现胃出血或胃穿孔。因此,NSAID的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。针对NSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用,也采取了一些对策。首先是剂型上的改造,如将NSAID改为缓释剂和控释剂,如常见的布洛芬缓释剂;给药方式的改变,设计成局部外用药,如扶他林乳剂,或肛门给要,如莫比可栓
8、剂,避免了口服时直接产生的胃肠道;前体药,如洛索洛芬钠;将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂,如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果,而对胃肠道的副作用减少。2、特异性COX-2抑制剂的研制及其安全性为了解决传统NSAID的胃肠道安全问题,研制了特异性COX-2抑制剂。自1999年以来,第一代特异性COX-2抑制剂—-塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇痛作用
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