风湿免疫性疾病临床用药规范之(1)

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1、风湿免疫性疾病临床用药规范之二糖皮质激素在风湿免疫病中的应用北京协和医院张奉春激素通常指的是糖皮质激素。糖皮质激素的出现为临床许多疾病的治疗带来曙光，解救了无数病人的生命，它的发明者也获得了诺贝尔奖，糖皮质激素是临床医生使用最广泛的药物之一。任何药物都是双刃剑，有治疗疾病的一面，也有引起不良反应的一面。由于糖皮质激素长期特别是大量使用会造成多种严重的不良反应，很多人惧怕使用糖皮质激素，因此我们必须全面理解糖皮质激素的特性，正确使用。    一、糖皮质激素的来源及生理功能    糖皮质激素是强有力的抗炎与免疫抑制药物。受体介导的基

2、因转录调控作用是其经典的作用机制，是否还有其他作用机制呢？    天然的糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是指人体肾上腺皮质细胞分泌的一种甾体激素，它在维持人体正常功能中起着无法替代的生理功能。糖皮质激素具有调节机体代谢、处理机体应激、抗炎和免疫抑制的作用，可以说没有糖皮质激素的存在人的生命也将不负存在。糖皮质激素类药物是指天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物。我们使用的糖皮质激素指的就是糖皮质激素类药物。糖皮质激素除了应用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗外，还作为强有力的抗炎和免疫抑制药物，广泛应用于临床医学

3、的各个方面。        二、糖皮质激素的作用机制    1.受体介导的基因转录调控作用受体相关的基因表达调控作用一直被认为是包括GC在内的甾体激素经典的作用机制。GC-GR复合物进入核内以后，通过直接或间接两种不同的方式，一方面抑制炎性基因的表达，另一方面上调抗炎基因的表达，从而达到抗炎及免疫抑制的作用。GC-GR复合物还可以上调某些蛋白的表达，包括annexin家族、核酸内切酶、中性肽链内切酶、血管紧张素转换酶等。其中annexinI（即lipocortin）具有很强的抗炎作用，能够抑制磷脂酶A2，而后者是合成炎症介质花生

4、四烯酸的重要催化物。    GC-GR复合物调节基因转录的方式包括直接和间接两种：直接方式：GC-GR复合物形成后，被迅速转运进入细胞核，在核内又形成二聚体。该二聚体具有典型的锌指结构域，可以结合于DNA上的特定区域即GRE。GRE一般多位于靶基因的启动子区或邻近启动子区的序列中，GC-GR复合物二聚体与GRE的结合，可以上调或下调靶基因的转录活性。间接方式：很多细胞因子的转录需要NF-κB、AP-1等转录因子的激活，而GC-GR可通过抑制这些转录因子的转录激活作用间接实现其对相关蛋白表达的抑制作用。   2.非基因表达调控作用

5、    显然，GC通过经典的受体介导的基因转录调节作用而起效是需要一定时间的，但是相当多的基础研究和临床实践都表明，GC还存在着快速效应。如果GC的作用均须由其特异性受体GR所介导，则依据经典的受体占领学说，GC给药浓度越大，占领的受体越多，其产生的效应也越大，而当GC浓度达到一定程度，使其受体达到饱和占领之后，再增加GC浓度，其效应将不再增加。对于一个成年人，每天给予100～200mg的强的松时，其体内的cGR即可被全部占领。但是，临床上大剂量激素使用的实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制

6、作用。这可能是通过下列机制完成。(1)受体介导的非基因作用细胞浆中存在着cGR。GC与cGR的结合，不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还可以引发一系列的胞内信号转导过程。Croxtall等的研究发现，地塞米松可以快速抑制表皮生长因子激活的胞浆内磷脂酶A2，从而减少花生四烯酸的生成。该过程由受体介导，而与基因转录调控作用无关。GC与cGR复合物结合后，一方面形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用，另一方面释放产生了即刻的生物效应，这两者是各自独立的过程。(2)细胞膜受体介导的作用   越来越多的研究表明，除了胞浆中存在

7、的cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体细胞膜受体（mGR）。在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上发现了mGR，而对其结构和功能的研究尚在进行之中，不排除与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关。FrankButtgereit利用先进的高敏荧光免疫染色技术，直接发现了在人类外周血的单核细胞和B淋巴细胞上存在mGR，其阳性率分别为9.2%和12.3%，而T淋巴细胞上则未发现mGR；另外，用脂多糖激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎（RA）活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人。据此作者推测mG

8、R可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关。进一步的研究还发现，mGR的结构和cGR具有很大的同源性，但两者是否是由同一个基因编码，以及mGR如何转运至细胞表面，还有待于进一步的研究。   3.细胞膜介导的生化效应    FrankButtgereit