丙戊酸钠相关的高血氨脑病

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1、万方数据圭国拉经糖控瘗痘苤盍2Q13生笠塑鲞筮2期·综述·丙戊酸钠相关的高血氨脑病王晓斌+张宇”敬华军‘苏志鹏‘郑伟明’【关键词】丙戊酸钠高血氨脑病丙戊酸钠(sodiumvalproate，VPA)是治疗癫痫的一线药物“‘3，。近年来，也有报道应用于双向障碍、精神分裂症、自闭症、社交恐惧症、神经性疼痛或偏头痛等治疗一t”。文献中报道丙戊酸钠的有效治疗剂量：成人500～2500mg／d，起始剂量500mg／d；儿童10—30mg／(kg．d)，起始剂量10～15mg／(kg．d)”1。国内临床推荐使用平均剂量为20—30mg／(kg．d)，起

2、始剂量10～15mg／(kg．d)。尽管有很好的耐受性，临床上还是会出现一些诸如消化系统、神经系统、血液系统、代谢性系统等不良反应，文献报道有肝功能损害一·、胰腺炎一r、脑萎缩fgl、脑水肿及脑梗死““、骨髓抑制[61等。丙戊酸钠脑病是一种少见却严重但又可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害[u-Is]，被称为丙戊酸钠相关的高血氨脑病(valproate—inducedhyperammonemicencephalopathy，VHE)。伴随丙戊酸钠的减量或停药，临床症状可迅速恢复正常。本文回顾分析自1980年Coulter等“”

3、发现第一例VHE以来的相关文献，对VHE的发生、发病机制、高危因素、临床表现、实验室检查及影像学表现、诊断及鉴别诊断、治疗方法及预后进行综述。1流行病学资料VHE的精确发生率尚不明确，有报道称接受丙戊酸钠治疗者血氨升高的发生率为16％～52％“7。,81。VHE可发生在常规长期慢性用药或是慢性用药基础上急性过量””，也可见于既往耐受用药重新接受丙戊酸钠治疗的患者”1，一般是开始应用丙戊酸钠后数天或数周㈣，丙戊酸钠的剂量可以是过量n“、正常剂量、甚至亚治疗剂量。没有证据证明VHE的发生有性别、地域和种族差异性。既往认为多见于儿童发病，近年来成

4、年及老年人发病也多见。临床有报道称VHE的严重性与丙戊酸钠血药浓度、血氨浓doi：lO．3936／j．issn．1002-0152．2013．02．014+温州医学院附属第一医院神经外科(浙江325000)o通讯作者(Email：drzhyu@yaboo．com)123度无关”4’2“2“。2发病机制丙戊酸钠是一种支链氨基酸，像其他氨基酸一样，主要通过肝脏内葡萄糖醛酸结合和B一氧化代谢产生丙酸盐和2一丙基一4一戊酸钠(4-en—VPA)等，涉及尿素循环中的一系列酶反应h2”。丙戊酸钠引起高血氨的机制尚未完全阐明，可能有以下几方面。在肝脏，丙

5、戊酸钠通过直接抑制氨基甲酰转移酶I(尿素循环的第一种酶)影响尿素循环，减少肝内血氨的代谢导致血氨升高h”】。此外，乙酰谷氨酸为氨基甲酰磷酸合成酶I的别构激活剂，乙酰辅酶A和谷氨酸在乙酰谷氨酸合成酶的调节下生成乙酰谷氨酸。而丙酸盐可以显著降低肝内乙酰谷氨酸水平，4一en—VPA可以与乙酰辅酶A结合形成丙戊酸辅酶A(vP_coA)，也导致乙酰谷氨酸合成下降，从而影响氨基甲酰磷酸合成酶I的活性导致血氨升高[2325I。有研究显示VP—CoA可直接抑制乙酰谷氨酸合成酶的活性导致血氨升高”⋯。在肾脏，正常的血氨主要是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下转化为

6、谷氨酸产生。丙戊酸钠可以使谷氨酰胺通过线粒体膜的转运增加，促进血氨的生成；丙戊酸钠及其代谢物(4-en—VPA)可通过刺激肾脏的谷氨酰胺酶促进高血氨产生”23’2510此外，丙戊酸钠可以与肉毒碱结合形成一种水合物丙戊酸一肉毒碱通过尿液排泄，降低肉毒碱水平；可以抑制。肾小管远端重吸收肉毒碱和乙酰肉毒碱，造成肉毒碱进一步减少；丙戊酸钠还可以阻止膜肉毒碱受体减少肉毒碱的转运。以上综合的结果影响肝脏内的尿素循环使氨生成增加”，。高血氨被认为是引起脑病的主要原因。在脑内，血氨通过血脑屏障刺激谷氨酰胺酶活性增加导致谷氨酰胺的合成增加，而谷氨酰胺的合成主

7、要在星形胶质细胞内进行，星形胶质细胞内谷氨酰胺增加导致细胞内渗透压增高，细胞外水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀和脑水肿“‘23”1。3危险因素丙戊酸钠脑病形成的危险因素尚未完全明确，目前认为主要有：参与尿素循环的遗传性酶缺陷(鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷、氨基甲酰磷酸合成酶缺陷)、先天或后天性肉毒碱缺陷，潜在的肝肾功能不良性疾病，高白蛋白血症，起始高剂量[>10—15mg／(kg．d)l，联用其他抗癫痫药物(如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮，尤其是托吡酯)，万方数据124联用用其他药物(如水杨酸类、匹美西林、左乙拉西坦、地西泮等)，饮食(营

8、养不良、严重素食主义、高蛋白摄人等)一⋯，25。“。有报道称年龄<2岁的儿童、精神发育迟滞[231，基础状态的改变(分解代谢旺盛、感染、外伤或妊娠等)口8I也可能增加丙戊酸钠脑病