toll样受体与皮肤病

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1、万方数据144Toll样受体与皮肤病罗娜郝飞生堡座瓞科苤圭垫13生2旦筮堑鲞筮2期￡h也』旦￡婴堂!，＆b型!g2Q13，yQ!：垒鱼丛!12Tou样受体(Tou．1ikereceptors，ⅡJR)是经过长期的进化演变而保留下来的一组跨膜受体蛋白，可选择性地识别广泛的微生物成分及组织损伤释放的内源性分子，是天然免疫及适应性免疫应答中均起到关键作用的模式识别受体，其与炎症、肿瘤及自身免疫性疾病的发病密切相关。一、天然免疫与TLR近期研究发现，天然免疫系统也可通过病原相关的分子识别模式(pathogen．associatedmolecularpatt

2、erns，PAMP)靶位特异地高效识别自我与非我物质，包括细菌、病毒、真菌、原虫及不必要的白体代谢产物⋯。哺乳动物中这种PAMP识别的受体称为模式识别受体(patternrecongnitionreceptors，PRRo若此种PAMP识别失败，则可引起免疫应答延迟、病原体入侵。现今证实的天然免疫系统3种主要PRR(Tou样、Nod样及RIG—I样受体)中，TLR是迄今研究较早且重要的PRR。2011年全世界诺贝尔生理学及医学奖即授予了3位在TLR的发现及功能研究中作出重大贡献的科学家，使其成为当前医学研究的焦点㈨。TLR是天然免疫系统的第一感应器

3、，也是连接天然免疫与获得性免疫的重要桥梁。其由一大类跨膜糖蛋白受体组成，目前已发现哺乳动物中其家族成员有10余个，主要分布于可启动初始免疫应答的20多种细胞胞膜、质膜、内质网及包涵体膜中。其外功能区的亮氨酸重复片段可介导PAMP选择性识别各种病原体的脂质、脂蛋白、核酸以及机体自身异常代谢产物，从而起到鉴别自我及非我的目的口]。TLR与PAMP识别后可活化细胞内特异性信号通路，启动强大的特异性天然免疫应答，并激发后续获得性免疫反应，诱发大量防御基因表达，起到诱导炎症、组织修复再生等功能。TLR信号主要通过骨髓分化因子88(myeloiddiffere

4、n—tiationfactor一88，MyD88)依赖通路诱导炎症因子产生，以及Toll／IL—lreceptordomain-containingadaptorinducingIFN—beta(TRIF)通路诱导I型干扰素(IFN)产生，二者生成的平衡决定了人类炎症、肿瘤及自身免疫性疾病的发生趋势，因此，对TLR的激动或负性调控在诱导机体免疫应答防御外侵或抑制过度及有害免疫损伤中均具有重要的生物学意义。二、TLR与皮肤病目前已证实，TLR可参与人类包括肿瘤、炎症、感染性及DOI：10．37601cma．j．issn．0412—4030．2013．

5、02．028基金项目：国家自然科学基金(81000696)作者单位：400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科通信作者：郝飞，Email：haofei62@medmail．com．cn·综述·自身免疫性疾病在内的多种疾病的发病H]。TLR广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、颗粒细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、肥大细胞等免疫细胞以及角质形成细胞、成纤维细胞、上皮细胞、微血管内皮细胞、脂肪细胞等非免疫细胞中陌]。其表达及功能根据细胞类型的不同而不同。角质形成细胞可表达TLRl、2、3、5、9、106]；朗格汉斯细胞主要表达TLR2、3、4、8、1

6、0；黑素细胞主要表达TLR2、3、4、7、9。现今，已发现TLR在皮肤肿瘤、炎症及防御机制中均具有重要作用，包括痤疮、酒渣鼻、银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病，SLE等自身免疫性皮肤病，梅毒、麻风、念珠茵病、细菌及病毒感染性皮肤病，蕈样肉芽肿、黑素瘤等肿瘤性皮肤病均与TLR相关⋯。近期研究发现，TLR还可参与皮肤瘙痒、瘢痕形成、伤口愈合及老龄化㈣]。1．特应性皮炎和变应性接触性皮炎：特应性皮炎(AD)是以皮肤干燥、瘙痒、湿疹样变为主要表现的慢性炎症性皮肤病，影响全球20％的儿童。金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)、念珠菌、单纯疱疹病毒(HSV)在AD皮损

7、中的寄居力显著增强，导致皮损进行性恶化、复发率升高。研究表明，AD患者TLR及其信号分子基因存在明显多态性。部分人群中，TLR2基因A一16934T启动子、TLR9基因C一123T及抑制性衔接蛋白Toll相互作用蛋白(ToUinteractiveprotein，T0uJP)多态性与AD的病情严重度相关。TLR遗传及功能上的缺陷导致其对病原体的识别受损，机体易感性增强m]。Antiga等⋯1发现AD皮损中TLR!表达升高，TLR2表达降低，使用他克莫司治疗可下调TLRl的表达，恢复TLR2的表达，TLR4、9则不受影响，说明TLRl、2在AD的发病中

8、具有重要作用，钙调磷酸酶抑制剂可通过调控TLR表达而抑制AD炎症。UVB及UVA照射也可通过诱导角质形成细胞分泌热休克蛋白