生物制药的非动物源性-李素霞

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1、生物制药的非动物源性Dr.SuxiaLiProfessorEastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai,China201305生物制药周Contents1背景介绍2大肠杆菌表达系统中的动物源性问题3动物细胞表达系统中的动物源性问题4AOF生物药物的发展方向201305生物制药周什么叫做动物源性？非动物源性？概念的应用范围：药物及其生产用原料；动物源性原料：1）直接来源于动物：如牛肉膏，骨粉，牛血清……2）部分来源于动物：如植物蛋白胨的生产过程中用牛/猪蛋白酶消化所得……动物源性药物：1）直接来源于动物或人：如血

2、液制品，人白蛋白、人免疫球蛋白等2）直接来源于动物：如猪胰岛素、胰蛋白酶、糜蛋白酶、肝素、透明质酸，等等……在药典中称为生化药物201305生物制药周动物源性制品的潜在危险---病毒---人畜共患病•牛—疯牛病—BSE病毒•猪---口蹄疫—手足口病：•猪---流感/甲流感/H1N1:该病毒非常活跃，可由人传染给猪，猪传染给人，也可在人群间传播。•禽类---禽流感•等等这些病毒都有可能带入终产品中201305生物制药周动物源性与药品质量控制1970s支原体污染---生物制品中严格控制，防止支原体污染。1980s内毒素问题---生物制品中严格控制内毒素的含量。1990s

3、疯牛病---目前，任何来源于牛的生物制品均被禁止；并且FDA禁止任何来源于牛的原料用于药物生产过程。2000sSARS，H1N1,禽流感等为了减少已知的污染物如BSE和未知的污染，生物制药公司促使原料生产商在选择原料的时候提高对AOF的关注度。201305生物制药周2010版中国药典第二部药品的安全性保障得到进一步加强。凡例中规定所有来源于人或动物的供注射用的原料药均增订“制法要求”。总则十四：（2）来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿的药品，均应取自健康人群。上述药品

4、均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。（3）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规范。201305生物制药周2010版中国药典第三部2010版药典对安全性问题更加重视。增修订细菌内毒素检查的品种达112种；药典三部增订了逆转录酶活性检查法等。十七、生产及检定用动物2、培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，其质量应符合本药典的有关规定3、消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。201305生物制药周2010版中国药典第三部生物制品生产检定用动

5、物细胞基质制备及检定规程一、对生产用细胞库细胞基质总的要求（一）细胞株/系历史的资料2、细胞株/系培养历史的资料应提供细胞培养液的详细成分，如使用人或动物源成分，如血清、胰蛋白酶、乳蛋白水解物或其他生物学活性的物质，应具有这些成分的来源、制备方法、质量控制、检测结果和质量保证的相关资料。（二）细胞库的建立1、原材料的选择细胞培养液中不得含有人血清。消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携带的病毒，如猪细小病毒等。201305生物制药周AOF水平分类？动物源性动物源性培养基酶及原料AO发酵下游产品AOF1:药物直

6、接采用基因工程或化学合成法生AOF产，但使用一个或者多个非动物源性组分，如牛血清培养基，复合植物培养基。AOF2:所有成分均为重组或非动物源性。AOF3:所有成分均为重组或非动物源性。且均AOF采用非动物源性组分和过程生产。AO：animaloriginAOF:animaloriginfree201305生物制药周大肠杆菌生产过程中的AOF问题例1：重组人胰岛素过程中的AOF种子：LB培养基证明无动物源性（由培养基原料供应商提供）培养基质：无动物源性原料（由培养基原料供应商提供）下游处理：蛋白酶：胰蛋白酶和/或羧肽酶B。201305生物制药周例1：重组人胰岛素过程中的AO

7、F[1]TrypsinCarboxypeptidaseBTrypsin2007-10-221[1].SimonHeller,PlamenKozlovski,PeterKurtzhalsDiabetesResearchandClinicalPractice78(2007)149–158201305生物制药周例1：重组人胰岛素过程中的AOFInsulin广泛用于在哺乳细胞培养中，延迟细胞凋亡，增加产量。重组Insulin应用于糖尿病的治疗。AOF1胰岛素：重组胰岛素通常是一个AOF1的物质1）用重组技术生产的重组蛋白，但培养过