反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒

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1、万方数据第23卷第3期2007年6月化学反应工程与工艺ChemicalReactionEngineeringandTechnologyVol23。No3June2007文章编号：1∞l一7631(2007)03—212一05反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒宋湘玲1王洁欣1陈建峰1沈志刚1’2JimmyYun2(1．中新国际纳米技术工程研究中心，纳米材料先进制备技术与应用科学教育部重点实验室，北京化工大学，北京100029；2．新加坡纳米材料科技有限公司，新加坡139944)摘要：在溶剂(丙酮)-反溶剂(水)体系下，采用反溶剂重结晶法制备了超细

2、萘普生微粒．研究了不同溶剂一反溶剂体积比、重结晶温度、表面活性剂用量及陈化条件对重结晶产物粒径和形貌的影响。采用扫描电子显微镜(SEM)、表面吸附(BET)、红外光谱(IR)、X射线衍射(XRD)等检测手段对原料药和重结晶产物进行了对比分析．实验结果表明，当溶剂与反溶剂体积比为1：20，重结晶温度为4～8℃，表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的质量分数为o．5％～1．o％，60℃下陈化2h时，可得到短径300～500nm，长径1—2弘m的超细萘普生粉体。重结晶所得产物的晶型和物理性质均未发生变化，但粒度显著减小，形貌趋于规整且比表面积增加至原

3、料药的5．3倍．关键词：萘瞢生；溶剂；反溶剂；重结晶；超细粉体中圈分类号：TQ456．1文献标识码：A萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。2002年非甾体抗炎药年销售金额约70亿美元，其中萘普生和布洛芬一起占据非甾体抗炎药近一半的市场份额[1]。萘普生在水中几乎不溶(小于1mg／mL)，在胃酸环境的pH条件下溶解度也很低，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠道刺激性较大，临床使用上受到了很大限制[2]。就消炎镇痛药物而言，降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物的溶出速率和改善其生物利用度；并且使粘附在胃肠道壁上的大颗粒晶体数

4、目显著减少，即减少高浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对胃肠道的刺激作用。因此，制备超细萘普生粉体具有重要意义。制备萘普生超细粉体的传统方法为于态或湿态球磨法[3]，其缺点是所得产物粒度分布宽、产品批次间重复性差。Pozarnsky等[‘3报道了在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在的条件下，采用中和沉淀法制备了单分散且粒径可控的萘普生粉体，但酸碱中和过程很难控制其关键因素pH值，且后处理过程中需要至少12h陈化时间以制备长径1pm左右的颗粒。Pathak等[5]运用超临界流体技术制备了纳米级的萘普生粉体，但能耗较大。近来，杨芳等邙3采用反应结

5、晶法制备微粉化的萘普生颗粒，但仅限浆料取样，不能制备出疏松的干粉，湿样产品颗粒为六边形片状晶体，平均长2．89pm，平均宽1．28肛m。本实验采用的溶剂一反溶剂重结晶法为全物理过程，成本低，简便易行，在显著减小粒径的同时保证了产品的高品质，并且能够通过控制重结晶过程的实验参数，实现产物的粒径和形貌可控。1实验部分1．1试剂与仪器萘普生原料药，纯度99．16％，浙江车头制药厂；PVP分子量约为10ooo，分析纯，天津市福晨收稿日期：2007—03—07；修订日期：2007一04—27作者简介：宋湘玲(198z一)。女，硕士研究生I陈建蜂(196

6、5一)，男，教授，博士生导师，通讯联系人．E．mail·ch酬f@溉liLbucLedum基金项目：国家自然科学杰出青年基金资助项目(20325621)万方数据第23卷第3期宋湘玲等．反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒213化学试剂厂。79—1型磁力加热搅拌器，江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司；BM一6双目生物显微镜，上海光学仪器六厂，S250MK3型扫描电子显微镜(SEM，英国剑桥)；XRD6000型X射线衍射仪(XRD，日本岛津)；紫外分光光度计(Uv-2501，日本岛津)，ASAP2010型物理吸附仪(Micromeritics，美国)≯

7、LabplantS肛Basic喷雾干燥器。1．2实验方法采用丙酮作为溶剂，去离子水作为反溶剂，室温(20℃)条件下将含有一定量表面活性剂PVP(质量分率o．5％～1．o％)的去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用温度计测量反溶剂温度，搅拌速度为800r／min，待反溶剂温度稳定为4～8℃后，迅速加入浓度为1g／mL的适量萘普生丙酮溶液，立即有白色结晶产物析出。所得浆料经过60℃热陈化2h，过滤、洗涤、滤饼再分散以及喷雾干燥(进口温度150℃，流速2．5r／min，空气压缩量O．65MPa)，即可获得萘普生超细颗粒。2结果与讨论2．1溶剂一反

8、溶剂体积比的影响溶剂一反溶剂(丙酮一水)体积比对重结晶产物的粒度和形貌影响较大。实验结果显示，当萘普生的丙酮溶液与水的体积比为1；5时，产物颗粒形貌不规则且平均长径